Алкогольдегидрогеназа

АЛКОГОЛЬДЕГИДРОГЕНАЗА (ALCOHOL DEHYDROGENASE)

1. Определение

Алкогольдегидрогеназа (АДГ, alcohol dehydrogenase, ADH) представляет собой группу цинксодержащих ферментов класса оксидоредуктаз, катализирующих обратимое окисление спиртов до соответствующих альдегидов или кетонов с участием кофермента никотинамидадениндинуклеотида (НАД+). Алкогольдегидрогеназа является основным ферментом метаболизма этанола в организме человека: она превращает этанол в ацетальдегид, который затем окисляется до ацетата альдегиддегидрогеназой. Фермент локализован в цитоплазме клеток и наиболее активен в печени, а также присутствует в слизистой оболочке желудка и кишечника. Активность алкогольдегидрогеназы и её генетические варианты влияют на скорость выведения алкоголя, переносимость спиртного и риск развития алкогольной зависимости.

Помимо этанола алкогольдегидрогеназа окисляет другие спирты, включая метанол и этиленгликоль, а также участвует в метаболизме ретинола и ряда эндогенных соединений. Именно на окислении токсичных спиртов этим ферментом основано применение специфических антидотов при отравлениях.

2. Строение и классификация

Алкогольдегидрогеназа человека представляет собой димер, каждая субъединица которого содержит атомы цинка. Ферменты кодируются семейством генов ADH, расположенных на хромосоме 4, и подразделяются на пять классов, различающихся тканевым распределением и сродством к этанолу:

3. Биологическая роль и метаболизм этанола

Окисление этанола:

Основная часть поступившего в организм этанола метаболизируется в печени. Алкогольдегидрогеназа катализирует реакцию: этанол + НАД+ → ацетальдегид + НАДН + Н+. Образующийся ацетальдегид — токсичное и реакционноспособное соединение, обладающее канцерогенными свойствами; в норме он быстро окисляется митохондриальной альдегиддегидрогеназой 2-го типа (ALDH2) до ацетата, который затем используется в тканях с образованием углекислого газа и воды.

Кинетика выведения:

Ферменты класса I имеют низкую константу Михаэлиса для этанола и насыщаются уже при невысоких концентрациях алкоголя в крови. Поэтому в широком диапазоне концентраций этанол выводится с примерно постоянной скоростью, не зависящей от количества выпитого (кинетика нулевого порядка). Скорость окисления ограничивается в том числе доступностью НАД+.

Альтернативные пути окисления:

При высоких концентрациях этанола и при хроническом употреблении алкоголя возрастает роль микросомальной этанолокисляющей системы, основным компонентом которой является цитохром CYP2E1. Этот фермент индуцируется при систематическом употреблении алкоголя, что объясняет повышение толерантности к алкоголю, а также изменение метаболизма некоторых лекарственных средств и повышенную гепатотоксичность парацетамола у лиц, злоупотребляющих алкоголем. Небольшая часть этанола окисляется каталазой.

Пресистемный метаболизм:

Часть этанола окисляется алкогольдегидрогеназой слизистой оболочки желудка ещё до поступления в системный кровоток. Величина этого пресистемного метаболизма невелика и зависит от приёма пищи, скорости опорожнения желудка и, по ряду данных, от пола: у женщин активность желудочной алкогольдегидрогеназы в среднем ниже, что вносит вклад в более высокие концентрации алкоголя в крови при одинаковой дозе.

4. Генетический полиморфизм

• ADH1B*2 (Arg48His): вариант с высокой каталитической активностью, обеспечивающий ускоренное образование ацетальдегида. Широко распространён в популяциях Восточной Азии, встречается и в других популяциях. Носительство ассоциировано со снижением риска алкогольной зависимости.

• ADH1B*3 (Arg370Cys): вариант с повышенной активностью, встречающийся преимущественно у лиц африканского происхождения; также ассоциирован с меньшим риском зависимости.

• Взаимодействие с ALDH2: неактивный вариант альдегиддегидрогеназы ALDH2*2, распространённый в Восточной Азии, приводит к накоплению ацетальдегида после приёма алкоголя с покраснением лица, тахикардией и тошнотой. Сочетание быстрого образования и медленного окисления ацетальдегида снижает склонность к употреблению алкоголя, но у пьющих носителей ALDH2*2 повышает риск рака пищевода.

5. Клиническое значение

Отравления метанолом и этиленгликолем:

Метанол и этиленгликоль сами по себе обладают относительно невысокой токсичностью, но окисляются алкогольдегидрогеназой до высокотоксичных метаболитов: метанол — до формальдегида и муравьиной кислоты, вызывающих метаболический ацидоз и поражение зрительного нерва; этиленгликоль — до гликолевой и щавелевой кислот, вызывающих ацидоз и острое повреждение почек. Лечение включает блокаду алкогольдегидрогеназы: фомепизол (4-метилпиразол) является её конкурентным ингибитором, а этанол — конкурентным субстратом с большим сродством к ферменту. Блокада сочетается с коррекцией ацидоза и гемодиализом по показаниям.

Метаболические последствия окисления этанола:

Окисление этанола алкогольдегидрогеназой и альдегиддегидрогеназой сопровождается накоплением НАДН и повышением отношения НАДН/НАД+ в печени. Это подавляет глюконеогенез (риск гипогликемии, особенно при голодании), способствует превращению пирувата в лактат (гиперлактатемия), снижает выведение мочевой кислоты почками, угнетает окисление жирных кислот и усиливает синтез триглицеридов, что способствует развитию жировой дистрофии печени. Эти механизмы лежат в основе алкогольного кетоацидоза и алкогольной гипогликемии.

Взаимодействие с лекарственными средствами:

Дисульфирам, применяемый для лечения алкогольной зависимости, блокирует не алкогольдегидрогеназу, а альдегиддегидрогеназу, вызывая накопление ацетальдегида и выраженную реакцию непереносимости алкоголя. Некоторые блокаторы H2-гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин) в экспериментальных условиях угнетали желудочную алкогольдегидрогеназу, однако клиническое значение этого эффекта остаётся спорным. Клинически более значимы фармакодинамические взаимодействия алкоголя с препаратами, угнетающими центральную нервную систему, и индукция CYP2E1 при хроническом употреблении.

Ключевое клиническое положение: Алкогольдегидрогеназа — семейство цинксодержащих НАД+-зависимых ферментов, обеспечивающих основной путь окисления этанола до ацетальдегида, преимущественно в печени и частично в слизистой оболочке желудка. Ферменты класса I насыщаются при низких концентрациях алкоголя, поэтому этанол выводится с практически постоянной скоростью. При высоких дозах и хроническом употреблении возрастает роль CYP2E1. Генетические варианты ADH1B с повышенной активностью, особенно в сочетании с неактивным вариантом ALDH2, снижают склонность к употреблению алкоголя. Клиническое значение фермента связано с метаболическими последствиями окисления этанола (гипогликемия, лактат-ацидоз, жировая дистрофия печени) и с отравлениями метанолом и этиленгликолем, при которых блокада алкогольдегидрогеназы фомепизолом или этанолом предотвращает образование токсичных метаболитов.