Ангиотензин II

АНГИОТЕНЗИН II (ANGIOTENSIN II)

1. Определение

Ангиотензин II представляет собой октапептидный гормон, являющийся основным эффекторным компонентом ренин-ангиотензиновой системы (РАС), который играет ключевую роль в регуляции артериального давления, водно-электролитного баланса и гемодинамики. Образуется из неактивного ангиотензина I под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и оказывает мощное сосудосуживающее действие, повышает артериальное давление и стимулирует секрецию альдостерона. Ангиотензин II является мишенью для двух основных классов антигипертензивных препаратов — ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II (сартанов).

2. Строение и синтез

Химическая структура:

Ангиотензин II представляет собой октапептид, состоящий из 8 аминокислотных остатков (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe). Его предшественник ангиотензин I является декапептидом (10 аминокислот), который образуется из ангиотензиногена под действием ренина.

Синтез (ренин-ангиотензиновая система):

1. Ангиотензиноген (глобулин, α2-глобулин, продуцируется печенью) — субстрат для ренина

2. Ренин (протеолитический фермент, синтезируется в юкстагломерулярном аппарате почек в ответ на снижение АД, гипонатриемию, симпатическую стимуляцию) — отщепляет от ангиотензиногена декапептид ангиотензин I

3. Ангиотензин I (неактивный декапептид) — субстрат для АПФ

4. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) (дипептидилкарбоксипептидаза, локализуется на эндотелии сосудов, особенно в легких, почках, сердце, головном мозге) — отщепляет две аминокислоты от С-конца ангиотензина I, образуя ангиотензин II

Другие пути образования:

• Химазный путь — химаза (фермент, содержащийся в тучных клетках) превращает ангиотензин I в ангиотензин II независимо от АПФ

• Катепсин G, тонин и другие протеазы могут образовывать ангиотензин II из ангиотензиногена или ангиотензина I

3. Рецепторы ангиотензина II

Основные рецепторы ангиотензина II:

• AT1-рецепторы (тип 1) — основные медиаторы эффектов ангиотензина II, опосредуют:

  • Вазоконстрикцию (повышение АД, увеличение постнагрузки на сердце)

  • Секрецию альдостерона (задержка натрия и воды, потеря калия, повышение ОЦК и АД)

  • Стимуляцию секреции вазопрессина (антидиуретический гормон) из гипоталамуса (задержка воды, повышение АД)

  • Активацию симпатической нервной системы (центральное и периферическое действие)

  • Пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и фибробластов (ремоделирование сосудистой стенки, гипертрофия миокарда)

  • Воспалительные реакции (активация NF-κB, продукция цитокинов, молекул адгезии)

  • Окислительный стресс (активация NADPH-оксидазы, образование активных форм кислорода)

  • Повреждение эндотелия (снижение продукции оксида азота, эндотелиальная дисфункция)

• AT2-рецепторы (тип 2) — медиаторы противоположных эффектов:

  • Вазодилатация (высвобождение оксида азота, брадикинина)

  • Ингибирование пролиферации клеток (антипролиферативное действие, защита от ремоделирования)

  • Апоптоз (программируемая гибель клеток)

  • Регенерация тканей (стимуляция репаративных процессов)

  • Антифиброзное действие (ингибирование фиброза)

  • Антигипертензивный эффект (снижение АД)

  • Нейропротекция

  • Стимуляция дифференцировки клеток

• AT4-рецепторы — обнаружены во многих тканях (головной мозг, почки, сердце, кишечник), связываются с ангиотензином IV (метаболит ангиотензина II), участвуют в когнитивных функциях, памяти, регуляции почечного кровотока

4. Физиологические эффекты

Сердечно-сосудистая система:

• Мощная вазоконстрикция (артериол и вен) — повышение общего периферического сосудистого сопротивления и артериального давления

• Увеличение постнагрузки на сердце

• Снижение почечного кровотока (констрикция почечных артерий и приносящих артериол)

• Гипертрофия миокарда и фиброз (ремоделирование сердца)

• Стимуляция пролиферации гладкомышечных клеток сосудов (гипертрофия сосудистой стенки, атеросклероз)

• Увеличение проницаемости сосудов (отек)

• Повышение тонуса симпатической нервной системы (усиление высвобождения норадреналина)

Почки:

• Сужение почечных артерий (снижение почечного кровотока, уменьшение скорости клубочковой фильтрации)

• Стимуляция реабсорбции натрия и воды (в проксимальных и дистальных канальцах)

• Сужение выносящих артериол (повышение внутриклубочкового давления)

• Снижение экскреции натрия (задержка натрия, увеличение объема внеклеточной жидкости)

• Стимуляция секреции альдостерона из коры надпочечников

Эндокринная система:

• Стимуляция секреции альдостерона (задержка натрия, потеря калия, увеличение объема циркулирующей крови, повышение АД)

• Стимуляция секреции вазопрессина (антидиуретический гормон) из гипоталамуса (задержка воды, повышение АД)

• Стимуляция секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ) из гипофиза

• Стимуляция секреции катехоламинов (норадреналин, адреналин) из мозгового слоя надпочечников

• Снижение секреции ренина (отрицательная обратная связь)

Нервная система:

• Стимуляция центров жажды в гипоталамусе (повышение потребления воды, увеличение ОЦК и АД)

• Активация симпатической нервной системы (центральное и периферическое действие)

• Участие в регуляции памяти, эмоций, стрессовых реакций

Воспаление и ремоделирование:

• Активация NF-κB (усиление экспрессии провоспалительных генов, продукция цитокинов, молекул адгезии)

• Стимуляция пролиферации фибробластов и синтеза коллагена (фиброз)

• Активация NADPH-оксидазы (окислительный стресс, повреждение эндотелия)

• Активация протеинкиназ (MAPK, JAK/STAT, PI3K/Akt)

5. Патологические состояния и клиническое значение

Гиперактивация ренин-ангиотензиновой системы:

• Артериальная гипертензия (эссенциальная, реноваскулярная, ренопаренхиматозная)

• Сердечная недостаточность (повышение постнагрузки, задержка жидкости, ремоделирование)

• Инфаркт миокарда (усугубление ремоделирования, риск разрыва)

• Диабетическая нефропатия (внутриклубочковая гипертензия, микроальбуминурия, прогрессирование почечной недостаточности)

• Гипертрофия левого желудочка (ремоделирование сердца)

• Атеросклероз (повреждение эндотелия, окислительный стресс, воспаление)

• Ожирение и метаболический синдром (активация РАС в жировой ткани)

Клиническое значение ангиотензина II в терапии:

• Ингибиторы АПФ (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, каптоприл) — блокируют образование ангиотензина II из ангиотензина I; снижают АД, уменьшают гипертрофию и фиброз; показаны при АГ, ХСН, ИБС, диабетической нефропатии; побочный эффект — сухой кашель (из-за накопления брадикинина), ангионевротический отек

• Блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны) (лозартан, валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан) — блокируют действие ангиотензина II на AT1-рецепторы, не влияя на образование ангиотензина II; не вызывают кашля; имеют дополнительные эффекты (телмисартан — активация PPAR-γ, лозартан — гипоурикемическое действие); показаны при АГ, ХСН, диабетической нефропатии

• Агонисты AT2-рецепторов — исследуются как новые мишени для лечения гипертензии и сердечной недостаточности, но пока не нашли широкого клинического применения

• Ингибиторы ренина (алискирен) — блокируют образование ангиотензина I из ангиотензиногена; показаны при АГ; ограниченное применение из-за побочных эффектов и взаимодействий

Ключевое клиническое положение: Ангиотензин II является ключевым эффекторным гормоном ренин-ангиотензиновой системы, опосредующим мощную вазоконстрикцию, задержку натрия и воды, активацию симпатической нервной системы и ремоделирование сердечно-сосудистой системы. Дисрегуляция системы (гиперактивация РАС) лежит в основе таких заболеваний, как артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, диабетическая нефропатия, инфаркт миокарда и атеросклероз. Понимание физиологии и патофизиологии ангиотензина II лежит в основе фармакотерапии двух ключевых классов антигипертензивных препаратов — ингибиторов АПФ (снижающих образование ангиотензина II) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (блокирующих его действие на АТ1-рецепторы), которые являются препаратами первой линии при многих сердечно-сосудистых заболеваниях. Перспективным направлением является поиск агонистов АТ2-рецепторов и других модуляторов РАС для лечения гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний.