Дисульфирам (Тетурам; Эспераль)

ДИСУЛЬФИРАМ (ТЕТУРАМ; ЭСПЕРАЛЬ; DISULFIRAM)

1. Определение

Дисульфирам (тетраэтилтиурамдисульфид) представляет собой средство для лечения алкогольной зависимости, действие которого основано на ингибировании фермента альдегиддегидрогеназы. При употреблении алкоголя на фоне приёма дисульфирама в крови накапливается промежуточный продукт окисления этанола ацетальдегид, что вызывает дисульфирам-алкогольную реакцию: покраснение лица, сердцебиение, снижение артериального давления, тошноту, рвоту, головную боль, затруднение дыхания и чувство страха. Препарат используется для поддержания трезвости и профилактики рецидивов у пациентов, мотивированных на отказ от алкоголя, в составе комплексной программы лечения и только с их информированного согласия. Выпускается в форме таблеток для приёма внутрь (Тетурам — 150 мг); Эспераль — торговое наименование таблеток дисульфирама 500 мг, этим же словом в обиходе часто называют имплантируемые формы дисульфирама.

2. Механизм действия

Ингибирование альдегиддегидрогеназы:

В норме этанол окисляется алкогольдегидрогеназой до ацетальдегида, который затем быстро превращается альдегиддегидрогеназой в уксусную кислоту. Дисульфирам и его метаболиты (прежде всего диэтилдитиокарбамат и его метилированные производные) необратимо инактивируют альдегиддегидрогеназу. Восстановление активности требует синтеза нового фермента, поэтому действие препарата сохраняется в течение 7–14 дней после прекращения приёма. При употреблении алкоголя концентрация ацетальдегида в крови возрастает в несколько раз (по данным зарубежных инструкций — в 5–10 раз по сравнению с обычной), что и определяет симптомы дисульфирам-алкогольной реакции. Выраженность реакции, как правило, пропорциональна дозе дисульфирама и количеству выпитого алкоголя; реакция развивается в течение нескольких минут после приёма спиртного и продолжается от 30 минут до нескольких часов.

Дополнительные эффекты:

Дисульфирам также ингибирует дофамин-бета-гидроксилазу — фермент, превращающий дофамин в норадреналин. Это приводит к повышению уровня дофамина и снижению уровня норадреналина в тканях, что связывают с возможными психическими нежелательными реакциями и снижением артериального давления во время дисульфирам-алкогольной реакции. Сам по себе дисульфирам не уменьшает влечения к алкоголю: его эффект основан на сдерживающем (аверсивном) действии ожидания тяжёлой реакции.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Всасывание	Быстрое, но неполное (70–90% дозы) из желудочно-кишечного тракта
Распределение	Высоколипофилен, широко распределяется и накапливается в жировой ткани
Метаболизм	Быстро восстанавливается до диэтилдитиокарбамата, который далее метилируется (метил-ДТК) и распадается с образованием диэтиламина и сероуглерода; максимальное ингибирование фермента развивается примерно на 3-и сутки приёма
Период полувыведения (T₁/₂)	Метил-ДТК — около 10 часов; ингибирование альдегиддегидрогеназы сохраняется значительно дольше, эффект может сохраняться 7–14 дней после отмены
Выведение	Преимущественно почками в виде метаболитов; часть выводится с выдыхаемым воздухом в виде сероуглерода (характерный запах изо рта)
Особые группы	При циррозе печени концентрация метаболитов в крови повышается

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Алкогольная зависимость	Лечение и профилактика рецидивов у пациентов, прошедших детоксикацию и стремящихся сохранять трезвость, в сочетании с психотерапевтической и психосоциальной поддержкой
Хроническое отравление никелем	Дезинтоксикация (показание указано в российской инструкции)

5. Способ применения и дозирование

Общие принципы:

Лечение начинают только после полного прекращения употребления алкоголя: по российской инструкции приём спиртного или спиртсодержащих препаратов в предшествующие 24 часа является противопоказанием, в зарубежных инструкциях указан срок не менее 12 часов. Препарат нельзя давать пациенту в состоянии алкогольного опьянения или без его ведома.
Пациента и его близких предупреждают о характере и опасности дисульфирам-алкогольной реакции, о необходимости избегать скрытых источников этанола (спиртсодержащие лекарства, настойки, сиропы от кашля, некоторые соусы и уксус) и о сохранении реакции в течение 1–2 недель после отмены.
Длительность лечения определяется индивидуально и обычно составляет несколько месяцев; приём под контролем близких или медицинского персонала повышает приверженность и эффективность.

Дозирование (взрослые):

Российская инструкция: Внутрь 125–500 мг в сутки; схему и длительность лечения определяет врач индивидуально.
Зарубежные инструкции: Обычно 500 мг один раз в сутки в течение 1–2 недель, затем поддерживающая доза 250 мг в сутки (диапазон 125–500 мг); суточная доза не должна превышать 500 мг.
Имплантируемые формы: Применяются в ряде стран, однако высвобождение дисульфирама из имплантатов непредсказуемо, а их эффективность в контролируемых исследованиях убедительно не подтверждена.

6. Противопоказания

Абсолютные противопоказания:

Гиперчувствительность к дисульфираму.
Приём алкоголя или спиртсодержащих препаратов в предшествующие 24 часа, алкогольное опьянение.
Заболевания сердечно-сосудистой системы, включая ишемическую болезнь сердца и выраженный атеросклероз.
Тяжёлая печёночная, почечная или дыхательная недостаточность.
Сахарный диабет; инсульт в анамнезе, тяжёлые органические поражения головного мозга.
Психические расстройства, эпилепсия и судорожный синдром любого происхождения.
Беременность, грудное вскармливание, детородный возраст без надёжной контрацепции; возраст до 18 лет.
Одновременный приём метронидазола и других нитроимидазолов, изониазида, фенитоина.

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Комментарий
Общие и нервная система	Слабость, утомляемость, головная боль, сонливость; полинейропатия, неврит зрительного нерва	Головная боль и астения — наиболее частые; неврологические нарушения чаще при длительном приёме
Желудочно-кишечный тракт	Металлический или чесночный привкус во рту, неприятный запах изо рта, гастрит	Связаны с выделением сероуглерода
Печень	Повышение активности печёночных ферментов, гепатит, в том числе фульминантный; печёночная недостаточность	Редкие, но потенциально жизнеугрожающие; требуется контроль печёночных проб
Психические нарушения	Спутанность сознания, психотические реакции, депрессия	Чаще при высоких дозах и длительном приёме
Кожа	Аллергический дерматит, сыпь	Обычно обратимы после отмены
Дисульфирам-алкогольная реакция	Покраснение лица, тахикардия, аритмия, падение давления вплоть до коллапса, тошнота, рвота, одышка; в тяжёлых случаях — инфаркт миокарда, судороги, угнетение дыхания	Развивается при употреблении алкоголя; описаны летальные исходы

8. Лекарственное взаимодействие

Алкоголь и спиртсодержащие средства: Дисульфирам-алкогольная реакция; её тяжесть зависит от количества выпитого и дозы препарата.
Метронидазол, орнидазол, тинидазол, секнидазол: Острый психоз, делирий, спутанность сознания; совместное применение противопоказано.
Изониазид: Нарушения координации и поведения; сочетание противопоказано.
Фенитоин: Быстрое повышение концентрации фенитоина в крови с риском интоксикации.
Варфарин и другие непрямые антикоагулянты: Усиление антикоагулянтного действия и риск кровотечений; требуется контроль МНО.
Бензодиазепины (диазепам, хлордиазепоксид), теофиллин: Замедление метаболизма и повышение концентрации этих препаратов; может потребоваться коррекция дозы.
Трициклические антидепрессанты, фенотиазины, ингибиторы МАО: Повышение риска серьёзных нежелательных реакций.
Гепатотоксичные препараты: Повышение риска поражения печени.

Ключевое клиническое положение: Дисульфирам (Тетурам, Эспераль) является сенсибилизирующим средством для лечения алкогольной зависимости, необратимо ингибирующим альдегиддегидрогеназу: при употреблении алкоголя накапливается ацетальдегид и развивается дисульфирам-алкогольная реакция с покраснением лица, тахикардией, падением давления, тошнотой и рвотой, а в тяжёлых случаях — с аритмией, инфарктом миокарда и угнетением дыхания. Препарат не снижает влечения к алкоголю и эффективен прежде всего у мотивированных пациентов при контролируемом приёме в составе комплексной программы лечения. Его назначают только с информированного согласия, не ранее чем через 24 часа после последнего употребления алкоголя, в дозе 125–500 мг в сутки. Действие сохраняется 7–14 дней после отмены, поэтому всё это время необходимо избегать алкоголя и спиртсодержащих средств. К основным ограничениям относятся заболевания сердца, тяжёлая печёночная недостаточность, психические расстройства и эпилепсия, а также взаимодействия с метронидазолом, изониазидом, фенитоином и варфарином. Назначение дисульфирама проводит врач-психиатр-нарколог.