Глутатион

ГЛУТАТИОН (GLUTATHIONE)

1. Определение

Глутатион (γ-L-глутамил-L-цистеинилглицин) представляет собой трипептид, образованный остатками глутаминовой кислоты, цистеина и глицина, и является наиболее распространённым низкомолекулярным тиоловым соединением в клетках человека. Он синтезируется практически во всех клетках организма и содержится в них в миллимолярных концентрациях, наиболее высоких в печени. Глутатион существует в восстановленной (GSH) и окисленной (GSSG) формах; в здоровых клетках значительно преобладает восстановленная форма. Глутатион выполняет ключевые функции в антиоксидантной защите, обезвреживании лекарственных веществ и токсинов, поддержании восстановленного состояния белков и регуляции клеточных процессов. Снижение его запасов имеет значение при отравлении парацетамолом, хроническом употреблении алкоголя и ряде заболеваний. Глутатион также входит в состав биологически активных добавок, однако клиническая польза его приёма в виде добавок не доказана.

2. Биологическая роль

Антиоксидантная защита:

Глутатион служит донором электронов для глутатионпероксидаз — селенсодержащих ферментов, которые восстанавливают перекись водорода и гидроперекиси липидов до воды и спиртов, защищая мембраны и белки от окислительного повреждения. При этом глутатион окисляется до GSSG, а затем вновь восстанавливается глутатионредуктазой (флавиновым ферментом, коферментом которого является производное витамина B2) с использованием НАДФН, образующегося в пентозофосфатном пути при участии глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Глутатион также участвует в регенерации других антиоксидантов, в том числе аскорбиновой кислоты. Соотношение GSH/GSSG используется как показатель окислительно-восстановительного состояния клетки.

Обезвреживание ксенобиотиков:

Ферменты глутатион-S-трансферазы присоединяют глутатион к электрофильным соединениям — реактивным метаболитам лекарств, канцерогенам, продуктам перекисного окисления липидов. Образующиеся конъюгаты далее превращаются в меркаптуровые кислоты и выводятся с мочой или желчью. Именно этим путём обезвреживается N-ацетил-п-бензохинонимин — токсичный метаболит парацетамола. Глутатион связывает также ионы ряда тяжёлых металлов.

Другие функции:

Глутатион поддерживает тиоловые группы белков в восстановленном состоянии и участвует в регуляции их активности путём обратимого глутатионилирования. Он служит резервом и транспортной формой цистеина, необходим для синтеза лейкотриена C4 и некоторых простагландинов, участвует в пролиферации лимфоцитов и иммунном ответе, а также в транспорте аминокислот через мембраны (гамма-глутамильный цикл).

3. Источники и обмен

Этап	Ключевые ферменты и факторы	Особенности
Синтез, 1-й этап	Глутаматцистеинлигаза	Образование γ-глутамилцистеина из глутамата и цистеина с затратой АТФ; скорость-лимитирующая реакция, тормозится по принципу обратной связи самим глутатионом
Синтез, 2-й этап	Глутатионсинтетаза	Присоединение глицина с образованием глутатиона, также с затратой АТФ
Лимитирующий фактор	Доступность цистеина	Поступление цистеина (с белками пищи, из метионина через транссульфурирование, из N-ацетилцистеина) во многом определяет скорость синтеза
Межорганный обмен	Печень	Основной производитель глутатиона; выделяет его в плазму и желчь, снабжая другие органы
Распад	Гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ)	Расщепляет внеклеточный глутатион на поверхности клеток; освобождённые аминокислоты вновь используются для синтеза. Активность ГГТ в крови — распространённый лабораторный показатель

Пищевые источники:

Глутатион содержится в свежих овощах и фруктах (в частности, в спарже, авокадо, шпинате), а также в мясе. Однако глутатион пищи в значительной степени расщепляется в желудочно-кишечном тракте, и основным источником глутатиона для организма является собственный синтез. Для его поддержания важно достаточное поступление белка, содержащего серосодержащие аминокислоты, а также селена и рибофлавина, необходимых для работы ферментов глутатионовой системы.

4. Клиническое значение

Отравление парацетамолом:

При передозировке парацетамола образуется избыток токсичного метаболита N-ацетил-п-бензохинонимина, запасы глутатиона в печени истощаются, и метаболит повреждает гепатоциты, вызывая некроз печени. Антидотом является N-ацетилцистеин — предшественник цистеина, восстанавливающий синтез глутатиона; наиболее эффективно его раннее назначение.

Алкоголь и заболевания печени:

Хроническое употребление алкоголя снижает содержание глутатиона в печени, в том числе в митохондриях, что повышает уязвимость гепатоцитов к окислительному стрессу и токсичности ряда лекарств, в частности парацетамола. Снижение уровня глутатиона описано также при неалкогольной жировой болезни печени, сахарном диабете, ВИЧ-инфекции, нейродегенеративных заболеваниях и при старении, однако причинно-следственная связь в большинстве случаев не установлена.

Наследственные нарушения:

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы приводит к недостатку НАДФН и нарушению восстановления глутатиона в эритроцитах, из-за чего приём окисляющих лекарств (например, примахина, дапсона) или конских бобов может вызывать гемолиз. Редкие аутосомно-рецессивные дефекты синтеза глутатиона (дефицит глутаматцистеинлигазы и дефицит глутатионсинтетазы) проявляются гемолитической анемией; тяжёлая форма дефицита глутатионсинтетазы сопровождается также метаболическим ацидозом с 5-оксопролинурией и неврологическими нарушениями.

5. Применение в медицине

Предшественники глутатиона: N-ацетилцистеин является стандартным антидотом при отравлении парацетамолом; его эффект основан на восстановлении синтеза глутатиона в печени. Этот подход имеет надёжную доказательную базу.
Пероральные добавки глутатиона: Биодоступность глутатиона при приёме внутрь ограничена из-за его расщепления в кишечнике. В отдельных исследованиях длительный приём повышал уровень глутатиона в крови, однако доказательств клинической пользы для профилактики или лечения заболеваний недостаточно.
Внутривенное введение для «осветления кожи» и «детоксикации»: Эффективность и безопасность такого применения не подтверждены; регуляторные органы ряда стран предупреждали о рисках внутривенных инъекций глутатиона, проводимых с косметической целью.
Ингаляционное применение: Описаны случаи бронхоспазма при ингаляции глутатиона у пациентов с бронхиальной астмой.
Лабораторная диагностика: Определение глутатиона и соотношения GSH/GSSG используется преимущественно в научных исследованиях окислительного стресса; в рутинной клинической практике эти показатели применяются ограниченно.

Ключевое клиническое положение: Глутатион — трипептид из глутаминовой кислоты, цистеина и глицина, основной внутриклеточный антиоксидант и участник обезвреживания лекарственных веществ и токсинов. Он синтезируется в клетках в две ферментативные стадии, скорость которых определяется доступностью цистеина; основным производителем глутатиона является печень. В восстановленной форме глутатион нейтрализует перекиси с помощью глутатионпероксидаз, а при участии глутатион-S-трансфераз связывает реактивные метаболиты, включая токсичный метаболит парацетамола. Истощение запасов глутатиона лежит в основе поражения печени при передозировке парацетамола, при которой антидотом служит N-ацетилцистеин; хроническое употребление алкоголя также снижает уровень глутатиона в печени. Нарушения восстановления глутатиона при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы приводят к гемолизу при воздействии окислителей. Добавки глутатиона для приёма внутрь и его внутривенное введение с косметической целью не имеют доказанной клинической пользы, и решение об их применении следует обсуждать с врачом.