Кастрационно-резистентный рак простаты (КРРП)

КАСТРАЦИОННО-РЕЗИСТЕНТНЫЙ РАК ПРОСТАТЫ (КРРП) — CASTRATION-RESISTANT PROSTATE CANCER (CRPC)

1. Определение

Кастрационно-резистентный рак простаты представляет собой стадию заболевания, при которой рак предстательной железы продолжает прогрессировать, несмотря на достижение кастрационного уровня тестостерона (< 50 нг/дл или < 1,7 нмоль/л) в результате медикаментозной или хирургической кастрации. КРРП характеризуется биохимическим прогрессированием (рост ПСА) и/или клиническим прогрессированием (появление новых метастазов, прогрессирование существующих) на фоне андрогендепривационной терапии. Данная стадия является прогностически неблагоприятной и требует пересмотра терапевтической стратегии. Прогрессирование заболевания на этой стадии связано с активацией альтернативных сигнальных путей, включая андроген-независимые механизмы, нейроэндокринную дифференцировку, а также мутации в гене андрогенового рецептора.

2. Критерии диагностики КРРП

Диагноз кастрационно-резистентного рака простаты устанавливается при соблюдении следующих критериев (по рекомендациям EAU и NCCN):

Критерий	Описание
Уровень тестостерона	Кастрационный уровень: < 50 нг/дл или < 1,7 нмоль/л
Биохимическое прогрессирование	Рост ПСА: 2 последовательных повышения уровня ПСА с интервалом не менее 1 недели, при этом каждое повышение на ≥ 25% выше надира, абсолютное значение ПСА > 2 нг/мл
Клиническое прогрессирование	Появление новых метастазов или прогрессирование существующих (по данным КТ, МРТ, ПЭТ-КТ, сцинтиграфии костей)
Отсутствие эффекта от отмены антиандрогенов	При наличии синдрома отмены антиандрогенов — исключение реакции на отмену

3. Механизмы резистентности

Андроген-зависимые механизмы:

Амплификация гена андрогенового рецептора (AR) — увеличение числа рецепторов, что повышает чувствительность к низким уровням андрогенов.
Мутации гена андрогенового рецептора — изменение структуры рецептора, приводящее к его активации другими лигандами (эстрогены, прогестагены, глюкокортикоиды).
Альтернативный сплайсинг AR (AR-V7) — образование конститутивно активных вариантов рецептора, не требующих связывания с лигандом.
Интракринный синтез андрогенов — продукция андрогенов в опухолевых клетках из холестерина или дегидроэпиандростерона (ДГЭА) без участия гонад.

Андроген-независимые механизмы:

Активация сигнальных путей PI3K/AKT/mTOR, MAPK/ERK, Wnt/β-катенин.
Нейроэндокринная дифференцировка — трансформация опухолевых клеток в нейроэндокринные, не зависящие от андрогенов.
Активация эпителиально-мезенхимального перехода (EMT).
Взаимодействие с микроокружением опухоли (активация фибробластов, эндотелиальных клеток, иммунных клеток).

4. Классификация КРРП

Тип КРРП	Описание	Тактика лечения
Неметастатический КРРП (nmCRPC)	Биохимическое прогрессирование (рост ПСА) при отсутствии метастазов по данным КТ и сцинтиграфии костей	Апалутамид, энзалутамид, дарутамид (новые гормональные препараты)
Метастатический КРРП (mCRPC)	Прогрессирование с наличием метастазов (костные, висцеральные, лимфогенные)	Химиотерапия (доцетаксел, кабазитаксел), новая гормональная терапия, радиолигандная терапия (177Lu-PSMA), иммунотерапия (сипулейцел-T)

5. Лечение

Новые гормональные препараты (андроген-рецептор-направленная терапия):

Энзалутамид: Антагонист андрогеновых рецепторов, ингибирует транслокацию AR в ядро. Показан при nmCRPC и mCRPC. Доза: 160 мг/сут. Увеличивает выживаемость без метастазов и общую выживаемость.
Апалутамид: Антагонист AR, показан при nmCRPC. Доза: 240 мг/сут. Снижает риск метастазирования и улучшает выживаемость без прогрессирования.
Дарутамид: Антагонист AR, показан при nmCRPC. Доза: 600 мг 2 раза в сутки. Улучшает выживаемость без метастазов.
Абиратерона ацетат: Ингибитор CYP17A1 (блокирует синтез андрогенов в надпочечниках и опухоли). Показан при mCRPC. Доза: 1000 мг/сут в комбинации с преднизолоном 5 мг 2 раза/сут.

Химиотерапия:

Доцетаксел: Препарат выбора при mCRPC. Доза: 75 мг/м² внутривенно каждые 3 недели (до 10 циклов) в комбинации с преднизолоном. Увеличивает общую выживаемость на 2-3 месяца.
Кабазитаксел: При прогрессировании на доцетакселе. Доза: 25 мг/м² внутривенно каждые 3 недели в комбинации с преднизолоном.

Радиолигандная терапия:

177Lu-ПСМА (Лютеция-177 PSMA): Радиоактивно меченный лиганд к PSMA (простатспецифический мембранный антиген). Применяется при mCRPC, прогрессирующем на новой гормональной терапии и химиотерапии. Доза: 7,4 ГБк каждые 6 недель (до 6 циклов). Увеличивает общую выживаемость.

Иммунотерапия:

Сипулейцел-T (Протенс): Аутологичная дендритно-клеточная вакцина для пациентов с mCRPC. Увеличивает общую выживаемость на 4-6 месяцев. Применяется ограниченно из-за сложности и высокой стоимости.

Ингибиторы PARP (при мутациях BRCA1/2, ATM):

Олапариб, рукапариб, нирапариб: Применяются при mCRPC с мутациями генов репарации ДНК. Увеличивают выживаемость без прогрессирования.

Паллиативная терапия:

Обезболивание (опиоидные анальгетики, лучевая терапия на костные метастазы, радиофармпрепараты — стронций-89, самарий-153).
Поддержка костной ткани (бисфосфонаты, деносумаб).
Профилактика осложнений (лечение анемии, переломов, компрессии спинного мозга).

6. Прогноз

Медиана общей выживаемости при mCRPC составляет 2-3 года (увеличивается при использовании новых препаратов).
Прогноз зависит от: уровня ПСА, числа и локализации метастазов, наличия висцеральных метастазов, общего состояния пациента, ответа на предыдущую терапию.
5-летняя выживаемость при mCRPC составляет 10-20%.

Ключевое клиническое положение: Кастрационно-резистентный рак простаты является стадией заболевания, характеризующейся прогрессированием на фоне кастрационного уровня тестостерона. Лечение КРРП включает новую гормональную терапию (энзалутамид, апалутамид, абиратерон), химиотерапию (доцетаксел, кабазитаксел), радиолигандную терапию (177Lu-PSMA) и таргетную терапию (ингибиторы PARP при мутациях BRCA). Выбор тактики зависит от наличия метастазов, предшествующей терапии и молекулярного профиля опухоли. Современные препараты значительно улучшают выживаемость и качество жизни пациентов с КРРП.