Множественная миелома

Множественная миелома — это злокачественная опухоль крови, при которой в костном мозге накапливаются клональные (происходящие из одной клетки) плазматические клетки. Обычно они выделяют моноклональный иммуноглобулин или его фрагменты — лёгкие цепи, которые обнаруживаются в крови и моче как М-протеин (парапротеин).

Разрастание опухолевых клеток разрушает кости, угнетает нормальное кроветворение, повреждает почки и ослабляет иммунитет. Миелома относится к опухолям из B-клеточной линии, поражает преимущественно пожилых и в большинстве случаев остаётся неизлечимой, но современная терапия позволяет контролировать болезнь многие годы.

Миеломе практически всегда предшествует бессимптомная стадия — МГНЗ (моноклональная гаммапатия неопределённого значения), которая переходит в миелому или родственные болезни примерно у 1% людей в год, а также тлеющая (бессимптомная) миелома.

🧬 Как развивается болезнь

Опухолевый клон возникает из B-клетки, уже прошедшей созревание в лимфоузле. Ранние события — транслокации (перемещения участков хромосом) с участием локуса тяжёлых цепей иммуноглобулинов на 14-й хромосоме: t(11;14), t(4;14), t(14;16) и другие — либо гипердиплоидия (лишние копии нечётных хромосом). Прогрессирование связано с делецией 17p (ген TP53), амплификацией 1q, мутациями генов RAS-пути.

Миеломные клетки зависят от микроокружения костного мозга. Они активируют остеокласты (клетки, разрушающие кость) через систему RANKL/OPG и подавляют остеобласты (клетки, строящие кость), поэтому возникают литические очаги — «дыры» в костях без восстановления.

Лёгкие цепи, фильтруясь в почках, повреждают канальцы и образуют цилиндры (миеломная нефропатия). Подавление нормальных плазматических клеток снижает уровень обычных антител и повышает склонность к инфекциям.

⚠️ Факторы риска

• Возраст старше 60 лет (средний возраст на момент диагноза около 70 лет).
• Мужской пол; более высокая заболеваемость у людей африканского происхождения.
• Наличие МГНЗ.
• Случаи миеломы у близких родственников.

🩺 Симптомы

Классические проявления объединяют аббревиатурой CRAB:

• C (calcium) — гиперкальциемия (избыток кальция в крови): жажда, обильное мочеиспускание, запоры, слабость, спутанность сознания.
• R (renal) — почечная недостаточность: чаще из-за миеломной нефропатии; возможна острая почечная недостаточность.
• A (anemia) — анемия: слабость, одышка; характерна нормохромная анемия.
• B (bone) — поражение костей: боли в позвоночнике и рёбрах, патологические переломы, компрессионные переломы позвонков.

Также характерны повторные бактериальные инфекции, высокая СОЭ (скорость оседания эритроцитов) и склеивание эритроцитов в «монетные столбики». При высоком уровне парапротеина возможен синдром гипервязкости (сгущения крови). У части больных развиваются AL-амилоидоз (отложение белка лёгких цепей в органах), полинейропатия, плазмоцитомы вне костного мозга.

🔍 Диагностика

Диагноз ставят по критериям IMWG (Международной рабочей группы по миеломе, 2014): 10% и более клональных плазматических клеток в костном мозге или доказанная биопсией плазмоцитома плюс хотя бы одно событие, определяющее миелому.

События, определяющие миелому (IMWG 2014)

Критерий	Пороговое значение
Гиперкальциемия	Кальций сыворотки более 2,75 ммоль/л или выше верхней границы нормы более чем на 0,25 ммоль/л
Почечная недостаточность	Клиренс креатинина менее 40 мл/мин или креатинин сыворотки более 177 мкмоль/л
Анемия	Гемоглобин менее 100 г/л или ниже нижней границы нормы более чем на 20 г/л
Поражение костей	Один и более остеолитических очагов по рентгенографии, КТ или ПЭТ-КТ
Плазматические клетки в костном мозге	60% и более
Свободные лёгкие цепи	Соотношение вовлечённых и невовлечённых цепей 100 и более (при уровне вовлечённой цепи не менее 100 мг/л)
МРТ	Более одного очага размером 5 мм и более

Обследование включает электрофорез и иммунофиксацию белков сыворотки и мочи, определение свободных лёгких цепей, пункцию и трепанобиопсию костного мозга с FISH-исследованием (del(17p), t(4;14), t(14;16), изменения 1q). Кости оценивают с помощью низкодозовой КТ всего скелета или ПЭТ-КТ. Бета-2-микроглобулин, альбумин и ЛДГ нужны для определения стадии по системам ISS и R-ISS.

💊 Лечение

Лечение начинают при симптоматической миеломе, то есть при наличии событий, определяющих миелому. При МГНЗ и тлеющей миеломе проводят наблюдение; у отдельных пациентов с тлеющей миеломой высокого риска обсуждают раннее лечение. Препараты перечислены в ознакомительных целях.

💉 Основные классы препаратов

• Ингибиторы протеасом: бортезомиб, карфилзомиб, иксазомиб.
• Иммуномодулирующие препараты: леналидомид, помалидомид, талидомид.
• Моноклональные антитела к CD38 (даратумумаб, изатуксимаб) и к SLAMF7 (элотузумаб).
• Глюкокортикоиды: дексаметазон в составе большинства схем.
• Алкилирующие препараты: мелфалан (в том числе в высоких дозах перед аутотрансплантацией), циклофосфамид.
• Иммунотерапия рецидивов: CAR-T-клеточная терапия и биспецифические антитела против BCMA и других мишеней.

🗺️ Стратегия лечения

Пациентам, способным перенести интенсивное лечение, проводят индукцию трёх- или четырёхкомпонентными схемами (например, бортезомиб, леналидомид и дексаметазон с анти-CD38 антителом). Затем следует высокодозная химиотерапия мелфаланом с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и поддерживающая терапия леналидомидом. Остальным назначают длительную комбинированную терапию без высоких доз.

Сопроводительная терапия включает бисфосфонаты (золедроновая кислота) или деносумаб для защиты костей, лечение гиперкальциемии и почечной недостаточности, профилактику инфекций и тромбозов (на фоне иммуномодулирующих препаратов), лучевую терапию и хирургическую стабилизацию очагов в костях.

📈 Осложнения и прогноз

Основные осложнения: патологические переломы и сдавление спинного мозга, почечная недостаточность, тяжёлые инфекции, гиперкальциемический криз, синдром гипервязкости, AL-амилоидоз, венозные тромбозы и эмболии, лекарственная полинейропатия.

Прогноз зависит от стадии по R-ISS, цитогенетического риска (неблагоприятны del(17p), t(4;14), t(14;16), амплификация 1q), возраста, функции почек и глубины ответа, включая отсутствие МОБ (минимальной остаточной болезни). Благодаря новым препаратам выживаемость за последние два десятилетия существенно выросла, но у большинства болезнь рецидивирует и требует нескольких последовательных линий терапии.