Неаллергическая астма

Неаллергическая астма (внутренняя астма)

1. Определение и исторический контекст

Неаллергическая астма, также известная как внутренняя, неатопическая или криптогенная астма, представляет собой форму бронхиальной астмы, при которой отсутствуют клинические признаки аллергической сенсибилизации. Это означает, что у пациентов отрицательные кожные пробы и нормальный уровень специфических IgE-антител к ингаляционным аллергенам. Термин «внутренняя астма» был введён в 1940 году для обозначения типа заболевания, отличного от аллергической (экстринсивной) астмы, у которого отсутствует очевидная внешняя причина.

2. Отличие от аллергической астмы: классификация и эндотипы

Современная медицина вышла за рамки простого деления на атопическую и неатопическую астму благодаря внедрению методов оценки воспаления дыхательных путей, таких как анализ индуцированной мокроты, измерение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе и микробиомный анализ. Сегодня выделяют два основных эндотипа, то есть патофизиологических механизма:

Эндотип	Механизм воспаления	Связь с аллергией	Типичные биомаркеры
Th2-эндотип	Эозинофильное воспаление, IgE-опосредованный ответ	Обычно ассоциирован с аллергией, но до половины взрослых с эозинофильной бронхиальной астмой не имеют сенсибилизации к аллергенам	Высокий уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе, эозинофилия крови или мокроты, повышение общего IgE
Не-Th2-эндотип	Нейтрофильное воспаление, IL-17-зависимый путь, нарушение врождённого иммунитета	Характерен для неаллергической астмы	Нейтрофилы в мокроте, повышение IL-6, TNF-α, IL-17A

Ключевой момент заключается в том, что неаллергическая астма является гетерогенной группой. Она может быть ассоциирована как с не-Th2 воспалением, то есть нейтрофильным, так и с эозинофильным воспалением, развивающимся по неаллергическим механизмам.

3. Эпидемиология и факторы риска

Ключевые эпидемиологические характеристики:

Поздний дебют: неаллергическая астма чаще впервые проявляется в возрасте после 40-50 лет.
Пол: женщины страдают чаще мужчин.
Семейный анамнез: отягощённость по аллергии отсутствует, в отличие от аллергической астмы.
Течение: часто более тяжёлое и резистентное к терапии.
Сопутствующие состояния: чаще встречаются носовые полипы и непереносимость аспирина, что в совокупности известно как синдром Самтера.

Ассоциированные факторы риска:

Фактор	Механизм или связь
Инфекции дыхательных путей, включая вирусные и бактериальные	Часто предшествуют дебюту заболевания
Ожирение, особенно у женщин	Связано с тяжёлым течением и стероидной резистентностью
Курение и профессиональные вредности	Химические и токсические раздражители
Генетические полиморфизмы, например, ORMDL3	Повышают риск развития бронхиальной астмы

4. Патофизиологические механизмы

4.1. Роль суперантигенов

Одна из ведущих гипотез объясняет развитие неаллергической астмы действием микробных суперантигенов, особенно стафилококковых энтеротоксинов. Механизм включает несколько этапов. Сначала происходит колонизация дыхательных путей Staphylococcus aureus и другими бактериями, продуцирующими суперантигены. Затем суперантигены вызывают поликлональную активацию B-клеток в локальных лимфоидных тканях дыхательных путей, что ведёт к продукции поликлонального IgE, который не направлен против конкретных аллергенов. Этот IgE сенсибилизирует тучные клетки, которые затем активируются различными триггерами, такими как холод, физическая нагрузка или стресс, вызывая бронхоспазм. Кроме того, происходит клональная экспансия T-клеток с увеличением Th2- и CD8+-клеток и подавлением T-регуляторных клеток, что снижает иммунный контроль. Всё это приводит к снижению чувствительности к кортикостероидам и более тяжёлому течению заболевания.

4.2. Нейтрофильное воспаление

Для неаллергической астмы характерно нейтрофильное, а не эозинофильное, воспаление дыхательных путей, связанное с активацией IL-17-зависимого пути. Клетки Th17 продуцируют IL-17A, IL-17F и IL-22. В свою очередь, IL-17A индуцирует секрецию IL-8 и IL-6, привлекая нейтрофилы и макрофаги в очаг воспаления. Уровень IL-17A коррелирует с нечувствительностью к высоким дозам ингаляционных глюкокортикостероидов.

4.3. Роль Toll-подобных рецепторов и воспалительных цитокинов

Изменение экспрессии генов Toll-подобных рецепторов и повышение экспрессии IL-1β и TNF-α усиливает хемотаксис нейтрофилов и их выживаемость в дыхательных путях. Этот механизм ведёт к хроническому ремоделированию бронхов.

4.4. Аутоантитела

У пациентов с внутренней астмой обнаружены IgG-антитела к белкам эпителия, например, к цитокератину-18. Это может быть следствием повреждения слизистой и делать эпителий более уязвимым для микробной колонизации.

5. Клинические проявления

Симптоматика неаллергической астмы идентична другим формам:

Одышка с удлинённым выдохом
Свистящие хрипы
Кашель, часто сухой и приступообразный
Ощущение заложенности или стеснения в грудной клетке

Особенности течения:

Особенность	Описание
Триггеры	Инфекции, холодный или сухой воздух, физическая нагрузка, химические раздражители, стресс, смех, плач
Сезонность	Менее выражена, чем при аллергической форме
Аспириновая непереносимость	Встречается чаще
Назальные полипы	Характерное сопутствующее состояние
Астматический статус	Может быть частым осложнением при инфекционной форме

6. Диагностика

6.1. Критерии диагноза

Для постановки диагноза необходимо выполнение следующих условий. Во-первых, должно быть подтверждение диагноза бронхиальной астмы на основе вариабельной бронхообструкции, подтверждённой спирометрией с бронхолитиком или мониторингом пиковой скорости выдоха. Во-вторых, требуется исключение сенсибилизации, что подтверждается отрицательными кожными тестами или нормальными уровнями специфических IgE к респираторным аллергенам. В-третьих, важно отсутствие атопического анамнеза, то есть отсутствие аллергического ринита, атопического дерматита или пищевой аллергии.

6.2. Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика проводится со следующими состояниями:

Аллергическая астма — наличие сенсибилизации и аллергических симптомов.
Смешанная астма — сочетание аллергических и неаллергических триггеров.
ХОБЛ — необратимая или не полностью обратимая обструкция у курильщиков.
Бронхоэктатическая болезнь — постоянная продуктивная мокрота, характерная КТ-картина.

7. Лечение

7.1. Базисная терапия

Подходы к лечению неаллергической астмы основаны на ступенчатой терапии, учитывающей уровень контроля симптомов и тяжесть, согласно международным рекомендациям:

Ступень 1–2: низкие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов по требованию или регулярно.
Ступень 3–4: низкие или средние дозы ингаляционных глюкокортикостероидов в сочетании с длительно действующими β₂-агонистами.
Ступень 5: высокие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов и длительно действующих β₂-агонистов с добавлением дополнительных препаратов, таких как антилейкотриены, длительно действующие антихолинергические средства или биологические препараты.

Важной особенностью является то, что при нейтрофильном воспалении, преобладающем при неаллергической астме, чувствительность к кортикостероидам может быть снижена. Это объясняет, почему у некоторых пациентов с неаллергической астмой контроль хуже при стандартной терапии.

7.2. Терапия триггеров

Инфекционные обострения:

Своевременная антибактериальная или противовирусная терапия.
Санация очагов хронической инфекции, таких как синусит или тонзиллит.

Аспириновая астма:

Полное исключение нестероидных противовоспалительных препаратов и салицилатов.
При необходимости — десенситизация к аспирину в специализированных центрах.

Биологическая терапия:

При эозинофильном фенотипе неаллергической астмы, например, при поздней гиперэозинофильной астме, могут быть эффективны анти-IL-5 препараты, такие как меполизумаб, реслизумаб или бенрализумаб.
Омализумаб, как анти-IgE препарат, при неаллергической астме малоэффективен из-за отсутствия специфического IgE.

7.3. Перспективные подходы

Исследования показывают, что в лечении внутренней астмы могут быть эффективны антитела к локальному IgE, который продуцируется непосредственно в дыхательных путях, а также антибактериальная терапия против суперантиген-продуцирующих микроорганизмов. Ингибиторы IL-17 для нейтрофильного воспаления также находятся в разработке.

8. Прогноз и естественное течение

Неаллергическая астма часто имеет более тяжёлое течение и хуже контролируется стандартной терапией по сравнению с аллергической. У пациентов с ожирением и нейтрофильным воспалением прогноз может быть особенно неблагоприятным. Своевременное выявление и коррекция триггеров, таких как инфекции, химические раздражители и ожирение, критичны для улучшения контроля. При неаллергической астме с эозинофильным фенотипом биологическая терапия может значительно улучшить прогноз.

Итоговое резюме

Неаллергическая астма — это:

Гетерогенное заболевание, характеризующееся отсутствием аллергической сенсибилизации, но с разнообразными патофизиологическими механизмами.
Часто имеет поздний дебют, связана с инфекциями, ожирением и имеет тяжёлое течение.
В основе патогенеза лежат нейтрофильное воспаление с участием IL-17 и TNF-α, действие бактериальных суперантигенов, или эозинофильное воспаление неаллергического генеза.
Диагностируется путём исключения атопии и подтверждения астмы по функциональным тестам.
Лечится по ступенчатому алгоритму, но с учётом резистентности к стероидам при нейтрофильном фенотипе.
Биологическая терапия анти-IL-5 препаратами может быть эффективна при эозинофильном варианте, но не при нейтрофильном.

Главные практические выводы:

Отрицательные кожные пробы не исключают тяжёлую астму, поэтому необходимо оценивать фенотип воспаления.
Пациенты с неаллергической астмой требуют тщательного поиска триггеров, включая инфекции, нестероидные противовоспалительные препараты и профессиональные факторы.
При нейтрофильном воспалении стандартные дозы ингаляционных глюкокортикостероидов могут быть недостаточны, поэтому требуется индивидуальный подход.
У поздней гиперэозинофильной неаллергической астмы анти-IL5-препараты могут быть терапией выбора.