NMDA-рецептор

NMDA-рецептор — это один из видов рецепторов к глутамату, главному возбуждающему медиатору мозга. Он представляет собой белковый ионный канал в мембране нейрона, который открывается только при одновременном выполнении нескольких условий и пропускает в клетку ионы кальция. Благодаря этому NMDA-рецептор играет ключевую роль в обучении, памяти и развитии мозга, а при избыточной активации участвует в гибели нейронов.

Название рецептор получил по веществу N-метил-D-аспартату (NMDA), которое избирательно его активирует и используется в лабораторных исследованиях. Вместе с AMPA- и каинатными рецепторами он относится к ионотропным рецепторам глутамата — тем, которые сами являются каналами и меняют заряд мембраны за миллисекунды.

🔬 Строение

Рецептор состоит из четырёх белковых субъединиц, которые образуют канал. Обязательны две субъединицы типа GluN1, к ним присоединяются субъединицы GluN2 (четырёх видов — от A до D) или, реже, GluN3. Набор субъединиц различается в разных отделах мозга и на разных этапах жизни и определяет свойства конкретного рецептора.

🔑 Почему его называют детектором совпадений

Чтобы канал NMDA-рецептора пропустил ионы, нужны три условия одновременно.

1. Связывание глутамата, выделенного передающим нейроном.
2. Связывание коагониста — глицина или D-серина.
3. Деполяризация мембраны принимающего нейрона, которая выталкивает из канала ион магния, закрывающий его в покое.

Третье условие самое важное. Принимающая клетка деполяризуется, когда она уже возбуждена другими входами. Значит, рецептор открывается только тогда, когда передающий и принимающий нейроны активны одновременно. Так на молекулярном уровне реализуется правило: связь укрепляется между нейронами, которые работают вместе.

Открытый канал пропускает натрий и кальций внутрь и калий наружу. Особое значение имеет кальций: он служит внутриклеточным сигналом, который включает ферменты, меняющие силу синапса. Кроме того, NMDA-рецептор открывается и закрывается медленнее, чем AMPA-рецептор, поэтому продлевает ответ клетки.

🧠 Функции в норме

• Запуск долговременной потенциации — стойкого усиления синапсов, лежащего в основе обучения и памяти.
• Участие в долговременной депрессии — ослаблении ненужных связей.
• Формирование и «настройка» нейронных сетей в развивающемся мозге.
• Усиление болевых сигналов в спинном мозге при центральной сенситизации.

⚠️ Эксайтотоксичность

При нехватке кислорода и энергии — во время инсульта, остановки сердца, тяжёлой травмы мозга — нейроны и астроциты не могут убрать глутамат из межклеточного пространства. NMDA-рецепторы остаются открытыми, и в клетку входит слишком много кальция. Он активирует разрушающие ферменты, повреждает митохондрии и запускает гибель нейрона. Этот процесс называют эксайтотоксичностью, то есть гибелью от перевозбуждения. Он участвует также в повреждении нейронов при длительных судорогах.

💊 Вещества, действующие на NMDA-рецептор

Блокаторы NMDA-рецепторов

Сведения о препаратах приведены в ознакомительных целях. Алкоголь подавляет NMDA-рецепторы, и при длительном употреблении их число возрастает. Поэтому при резкой отмене спиртного нервная система оказывается перевозбуждена, что вносит вклад в развитие судорог и алкогольного делирия.

🩺 Анти-NMDA-рецепторный энцефалит

Это аутоиммунное воспаление мозга, при котором организм вырабатывает антитела против субъединицы GluN1. Чаще болеют молодые женщины и дети, у части пациенток заболевание связано с опухолью яичника — тератомой. Типичны психические нарушения, похожие на острый психоз, судороги, нарушения памяти и речи, непроизвольные движения, колебания давления и пульса, угнетение сознания. Своевременное иммунное лечение и удаление опухоли часто приводят к значительному восстановлению.

⚖️ Спорные вопросы

Блокаторы NMDA-рецепторов хорошо защищали нейроны от гибели в опытах на животных, но в клинических исследованиях при инсульте и травме мозга не показали пользы и вызывали побочные эффекты. Причины неудачи обсуждаются: рецептор нужен и для выживания нейронов, а время введения препаратов было слишком поздним. Обсуждается и гипотеза о недостаточной функции NMDA-рецепторов при шизофрении: она опирается на сходство психозов, вызванных кетамином и фенциклидином, но остаётся одной из нескольких моделей болезни.