Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС)

ПРЕПАРАТЫ, ИЗМЕНЯЮЩИЕ ТЕЧЕНИЕ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА (ПИТРС; DISEASE-MODIFYING THERAPIES)

1. Определение

Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС), представляют собой группу лекарственных средств для длительной патогенетической терапии рассеянного склероза, действие которых направлено на модуляцию или подавление аутоиммунного воспаления в центральной нервной системе. В отличие от средств лечения обострений и симптоматической терапии, ПИТРС снижают частоту обострений, уменьшают появление новых очагов по данным МРТ и замедляют накопление инвалидизации. К группе относятся интерфероны бета, глатирамера ацетат, терифлуномид, диметилфумарат, модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата, натализумаб, анти-CD20 моноклональные антитела, алемтузумаб, кладрибин и другие препараты. Выбор ПИТРС определяется типом течения и активностью заболевания, профилем безопасности, сопутствующими заболеваниями и планами пациентки на беременность; терапия проводится длительно под регулярным лабораторным и МРТ-контролем.

2. Механизм действия

Иммуномодуляция:

Интерфероны бета снижают активацию Т-лимфоцитов, смещают баланс цитокинов в сторону противовоспалительных и уменьшают проницаемость гематоэнцефалического барьера для иммунных клеток. Глатирамера ацетат — смесь синтетических полипептидов, напоминающих основной белок миелина, — способствует образованию регуляторных Т-клеток. Диметилфумарат активирует транскрипционный фактор Nrf2 и оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие.

Подавление пролиферации и миграции лимфоцитов:

Терифлуномид ингибирует дигидрооротатдегидрогеназу и снижает пролиферацию активированных лимфоцитов. Модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата (финголимод, сипонимод, озанимод, понесимод) задерживают лимфоциты в лимфатических узлах. Натализумаб — моноклональное антитело к альфа-4-интегрину — блокирует проникновение лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер.

Деплеция лимфоцитов:

Анти-CD20 моноклональные антитела (окрелизумаб, офатумумаб, ублитуксимаб) избирательно уничтожают В-лимфоциты. Алемтузумаб (антитело к CD52) и кладрибин (аналог пуринового нуклеозида) вызывают выраженное снижение числа лимфоцитов с последующим восстановлением иммунной системы.

3. Классификация

Группа	Препараты	Путь введения	Особенности
ПИТРС первой линии (умеренной эффективности)	Интерфероны бета-1a и бета-1b, глатирамера ацетат	Подкожные или внутримышечные инъекции	Многолетний опыт применения, благоприятный профиль долгосрочной безопасности
ПИТРС первой линии (пероральные)	Терифлуномид, диметилфумарат	Внутрь	Удобство приёма; требуют контроля печёночных проб и показателей крови
Модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата	Финголимод, сипонимод, озанимод, понесимод	Внутрь	Риск брадикардии при начале лечения, макулярного отёка, инфекций; сипонимод применяется при активном вторично-прогрессирующем течении
Высокоэффективные препараты	Натализумаб, окрелизумаб, офатумумаб, алемтузумаб, кладрибин	Внутривенно, подкожно или внутрь	Применяются при высокой активности или неэффективности ПИТРС первой линии; алемтузумаб и кладрибин назначают короткими курсами; окрелизумаб зарегистрирован также при первично-прогрессирующем течении

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Клинически изолированный синдром	Первый эпизод демиелинизации с высоким риском рассеянного склероза по данным МРТ
Ремиттирующий рассеянный склероз	Основное показание для всех ПИТРС; при высокой активности возможно начало терапии сразу с высокоэффективных препаратов
Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз с активностью	Сохраняющиеся обострения или новые очаги на МРТ (сипонимод, интерферон бета-1b, анти-CD20 антитела и другие по инструкциям)
Первично-прогрессирующий рассеянный склероз	Окрелизумаб — у пациентов с признаками активности заболевания

5. Способ применения и дозирование

Общие принципы:

Перед началом лечения проводят МРТ головного мозга, общий и биохимический анализ крови, обследование на гепатиты B и C, ВИЧ, туберкулёз, оценивают иммунитет к ветряной оспе; исключают беременность.
Вакцинацию живыми вакцинами завершают заранее, до начала иммуносупрессивной терапии; перед назначением натализумаба определяют антитела к JC-вирусу.

Примеры дозирования (взрослые):

Интерферон бета-1a: 30 мкг внутримышечно 1 раз в неделю или 22–44 мкг подкожно 3 раза в неделю; интерферон бета-1b: 250 мкг подкожно через день.
Глатирамера ацетат: 20 мг подкожно ежедневно или 40 мг подкожно 3 раза в неделю.
Терифлуномид: 14 мг внутрь 1 раз в сутки; диметилфумарат: 120 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем 240 мг 2 раза в сутки.
Финголимод: 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки; первую дозу принимают под наблюдением с мониторингом частоты сердечных сокращений не менее 6 часов.
Натализумаб: 300 мг внутривенно капельно 1 раз в 4 недели.
Окрелизумаб: 300 мг внутривенно дважды с интервалом 2 недели, далее 600 мг каждые 6 месяцев; офатумумаб: 20 мг подкожно на 0-й, 1-й и 2-й неделях, затем ежемесячно начиная с 4-й недели.
Алемтузумаб: 12 мг/сут внутривенно 5 дней подряд, через 12 месяцев — 3 дня подряд; кладрибин: кумулятивная доза 3,5 мг/кг за 2 года (два годовых курса по 1,75 мг/кг).

6. Противопоказания

Общие противопоказания (с учётом инструкций к отдельным препаратам):

Гиперчувствительность к действующему веществу или компонентам препарата.
Тяжёлые активные инфекции, в том числе активный туберкулёз и вирусные гепатиты; выраженный иммунодефицит.
Активные злокачественные новообразования (для иммуносупрессивных препаратов и кладрибина).
Беременность — для терифлуномида, модуляторов рецепторов сфингозин-1-фосфата, кладрибина и ряда других препаратов; интерфероны бета и глатирамера ацетат при беременности могут применяться после оценки пользы и риска.
Для модуляторов рецепторов сфингозин-1-фосфата — недавно перенесённые инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт, декомпенсированная сердечная недостаточность, атриовентрикулярная блокада II–III степени.
Для интерферонов бета — тяжёлая депрессия с суицидальными мыслями; для натализумаба — прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

7. Побочные эффекты

Препараты	Нежелательные явления	Мониторинг
Интерфероны бета	Гриппоподобный синдром, реакции в месте инъекции, повышение печёночных ферментов, лейкопения, депрессия, нарушения функции щитовидной железы	Анализы крови, печёночные пробы, функция щитовидной железы
Глатирамера ацетат	Реакции в месте инъекции, липоатрофия, кратковременная постинъекционная реакция (приливы, сердцебиение, стеснение в груди, одышка)	Клиническое наблюдение
Терифлуномид и диметилфумарат	Терифлуномид — повышение АЛТ, истончение волос, диарея, гипертензия; диметилфумарат — приливы, желудочно-кишечные расстройства, лимфопения	АЛТ, артериальное давление, число лимфоцитов
Модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата	Брадикардия и нарушения проводимости в начале лечения, макулярный отёк, лимфопения, герпетические инфекции, повышение печёночных ферментов	ЭКГ, осмотр офтальмолога, анализы крови
Натализумаб	Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, инфузионные реакции, инфекции	Антитела к JC-вирусу, МРТ; риск ПМЛ выше при длительности лечения более 2 лет и предшествующей иммуносупрессии
Анти-CD20 антитела, алемтузумаб, кладрибин	Инфузионные реакции, инфекции, снижение иммуноглобулинов, реактивация гепатита B; для алемтузумаба — вторичные аутоиммунные заболевания (щитовидной железы, тромбоцитопения, нефропатия); для кладрибина — лимфопения, опоясывающий герпес	Анализы крови, иммуноглобулины, функция щитовидной железы и почек (для алемтузумаба)

8. Лекарственное взаимодействие и предостережения

Живые вакцины: Противопоказаны во время лечения большинством иммуносупрессивных ПИТРС и в течение определённого срока после него; инактивированные вакцины допустимы, но ответ на них может быть снижен.
Другие иммуносупрессанты, противоопухолевые средства, глюкокортикостероиды: Суммирование иммуносупрессивного действия и повышение риска инфекций; короткие курсы глюкокортикостероидов для лечения обострений допустимы.
Смена препаратов: При переходе между ПИТРС учитывают период выведения и восстановления лимфоцитов; после отмены натализумаба и модуляторов рецепторов сфингозин-1-фосфата возможна рикошетная активизация заболевания, поэтому длительные перерывы в терапии нежелательны.
Бета-адреноблокаторы, верапамил, дилтиазем: При сочетании с модуляторами рецепторов сфингозин-1-фосфата повышается риск брадикардии.
Алкоголь: Прямого взаимодействия с большинством ПИТРС нет, однако часть препаратов (терифлуномид, интерфероны бета, диметилфумарат) может повышать печёночные ферменты, поэтому употребление алкоголя целесообразно ограничивать и регулярно контролировать анализы.

Ключевое клиническое положение: ПИТРС составляют основу длительной патогенетической терапии рассеянного склероза: они снижают частоту обострений, активность по данным МРТ и темп накопления инвалидизации, но не излечивают заболевание и не применяются для купирования обострений. Группа включает средства первой линии умеренной эффективности (интерфероны бета, глатирамера ацетат, терифлуномид, диметилфумарат) и высокоэффективные препараты (модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата, натализумаб, анти-CD20 антитела, алемтузумаб, кладрибин), назначаемые при высокой активности болезни или неэффективности первой линии; при первично-прогрессирующем течении зарегистрирован окрелизумаб. Каждый препарат имеет собственный профиль рисков, что требует обследования перед лечением, регулярного мониторинга и учёта ограничений по живым вакцинам и беременности. Выбор и смену ПИТРС осуществляет невролог, как правило, в специализированном центре рассеянного склероза.