Рифампицин

РИФАМПИЦИН (RIFAMPICIN; RIFAMPIN)

1. Определение

Рифампицин представляет собой полусинтетический антибиотик широкого спектра действия из группы рифамицинов (ансамицинов), основной противотуберкулёзный препарат первого ряда. Он подавляет синтез РНК бактерий, обладает бактерицидным действием в отношении микобактерий туберкулёза, в том числе медленно размножающихся и находящихся внутри клеток, и обеспечивает стерилизующий эффект, благодаря которому стандартный курс лечения лекарственно-чувствительного туберкулёза удалось сократить до шести месяцев. Рифампицин применяется только в комбинации с другими противотуберкулёзными препаратами, поскольку при монотерапии быстро развивается устойчивость. Кроме туберкулёза, он используется при лепре, некоторых нетуберкулёзных микобактериозах, ряде тяжёлых бактериальных инфекций и для профилактики менингококковой инфекции. Выпускается в капсулах для приёма внутрь и в виде лиофилизата для приготовления раствора для внутривенного введения.

Рифампицин — один из самых мощных индукторов ферментов печени, поэтому лекарственные взаимодействия являются одной из главных проблем при его назначении. Устойчивость микобактерий к рифампицину (вместе с изониазидом) определяет туберкулёз с множественной лекарственной устойчивостью.

2. Механизм действия

Ингибирование ДНК-зависимой РНК-полимеразы:

Рифампицин связывается с бета-субъединицей бактериальной ДНК-зависимой РНК-полимеразы и блокирует удлинение цепи РНК, нарушая транскрипцию и синтез белка. На РНК-полимеразу клеток человека препарат в терапевтических концентрациях не действует. Устойчивость обусловлена прежде всего мутациями гена rpoB, кодирующего эту субъединицу; их выявление молекулярно-генетическими тестами позволяет за несколько часов определить устойчивость к рифампицину.

Спектр действия:

Препарат активен в отношении Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, ряда нетуберкулёзных микобактерий, грамположительных кокков (стафилококки, в том числе часть метициллинрезистентных штаммов), Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Legionella spp., бруцелл. Хорошо проникает в ткани, клетки, казеозные очаги и биоплёнки, что важно для лечения туберкулёза и инфекций, связанных с имплантатами.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Всасывание	Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта; приём пищи снижает и замедляет всасывание, поэтому препарат принимают натощак
Связь с белками плазмы	Высокая (до 89%)
Распределение	Широкое: проникает в лёгкие, печень, кости, плевральный экссудат, внутрь клеток; при воспалении мозговых оболочек — в спинномозговую жидкость; проходит через плаценту и в грудное молоко
Метаболизм	В печени путём деацетилирования с образованием активного метаболита; индуцирует собственный метаболизм, поэтому в первые недели лечения период полувыведения укорачивается
Период полувыведения (T₁/₂)	Около 3–5 часов
Выведение	Преимущественно с желчью (с кишечно-печёночной рециркуляцией), частично почками; окрашивает биологические жидкости в оранжево-красный цвет

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Туберкулёз всех локализаций	В составе комбинированной терапии (с изониазидом, пиразинамидом, этамбутолом) в интенсивной фазе и с изониазидом в фазе продолжения
Латентная туберкулёзная инфекция	Профилактическое лечение в схемах с изониазидом или в монотерапии (схемы ВОЗ)
Лепра	В составе комбинированной терапии
Нетуберкулёзные микобактериозы	В составе комбинированных схем (например, при инфекции комплексом Mycobacterium avium)
Тяжёлые бактериальные инфекции	Стафилококковые инфекции костей, суставов и протезов, бруцеллёз, легионеллёз — только в комбинации с другими антибиотиками
Профилактика менингококковой инфекции	Санация носителей и химиопрофилактика у контактных лиц

5. Способ применения и дозирование

Препарат принимают внутрь один раз в сутки натощак (за 30–60 минут до еды). Ежедневный приём переносится лучше прерывистого.

Туберкулёз, взрослые: по рекомендациям ВОЗ — 10 мг/кг (8–12 мг/кг) в сутки, не более 600 мг; в российской практике — 450 мг при массе тела менее 50 кг и 600 мг при массе 50 кг и более.
Туберкулёз, дети: по рекомендациям ВОЗ — 15 мг/кг (10–20 мг/кг) в сутки, не более 600 мг.
Стандартный курс при лекарственно-чувствительном туберкулёзе: шесть месяцев: два месяца четырьмя препаратами (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол), затем четыре месяца изониазидом и рифампицином.
Профилактика менингококковой инфекции у взрослых: 600 мг 2 раза в сутки в течение 2 дней.
Внутривенное введение: применяется при невозможности приёма внутрь, обычно 600 мг один раз в сутки.
Возобновление после перерыва: при повторном назначении после перерыва дозу наращивают постепенно под контролем функции почек из-за риска иммуноаллергических реакций.

Применение при беременности и лактации:

ВОЗ считает препараты первого ряда, включая рифампицин, допустимыми при беременности, поскольку нелеченый туберкулёз представляет большую опасность для матери и плода. Российские инструкции допускают применение только по жизненным показаниям, когда польза превышает риск. Приём в последние недели беременности может вызывать послеродовые кровотечения у матери и геморрагические осложнения у новорождённого, поэтому обсуждается назначение витамина К. Рифампицин проникает в грудное молоко в небольших количествах; ВОЗ считает лечение туберкулёза совместимым с грудным вскармливанием, тогда как часть российских инструкций относит лактацию к противопоказаниям. Рифампицин снижает эффективность гормональных контрацептивов, поэтому при необходимости рекомендуются негормональные методы.

6. Противопоказания

Гиперчувствительность к рифампицину и другим рифамицинам.
Желтуха, перенесённый менее года назад инфекционный гепатит.
Выраженные нарушения функции почек (по инструкции).
Одновременное применение с некоторыми ингибиторами протеазы ВИЧ (в частности, саквинавиром с ритонавиром) из-за риска тяжёлого поражения печени.
Беременность и лактация — по инструкциям ряда производителей (применение возможно по жизненным показаниям).
С осторожностью: заболевания печени, алкоголизм, истощение, пожилой возраст, порфирия.

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Частота
Печень	Повышение активности трансаминаз, гипербилирубинемия, лекарственный гепатит (риск выше в сочетании с изониазидом и пиразинамидом)	Часто — нечасто
Желудочно-кишечный тракт	Тошнота, рвота, боль в животе, диарея; редко — псевдомембранозный колит	Часто
Окрашивание биологических жидкостей	Оранжево-красный цвет мочи, слёз, пота, слюны, мокроты; окрашивание мягких контактных линз	Очень часто (ожидаемый эффект)
Иммуноаллергические реакции	Гриппоподобный синдром, особенно при прерывистом приёме; кожная сыпь, зуд	Нечасто
Система крови	Тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия	Редко
Почки	Интерстициальный нефрит, острый канальцевый некроз, острая почечная недостаточность	Редко

8. Лекарственное взаимодействие

Рифампицин индуцирует ферменты CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и другие, а также транспортёр P-гликопротеин, снижая концентрацию многих препаратов. Взаимодействие развивается в течение 1–2 недель и сохраняется около двух недель после отмены.

Гормональные контрацептивы: снижение эффективности, требуется негормональная контрацепция.
Антикоагулянты (варфарин, прямые оральные антикоагулянты): ослабление действия; совместного применения с прямыми антикоагулянтами избегают, при приёме варфарина требуется частый контроль МНО.
Антиретровирусные препараты: выраженное снижение концентрации ингибиторов протеазы и ряда других средств; схемы подбирает инфекционист.
Глюкокортикостероиды, иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус), метадон, азольные противогрибковые, пероральные сахароснижающие, дигоксин, верапамил, фенитоин, теофиллин: снижение эффекта, требуется контроль и коррекция доз.
Изониазид, пиразинамид, алкоголь: повышение риска гепатотоксичности.

Ключевое клиническое положение: Рифампицин — ключевой противотуберкулёзный препарат первого ряда с бактерицидным и стерилизующим действием, который подавляет бактериальную РНК-полимеразу и применяется только в составе комбинированной терапии. Стандартный шестимесячный курс лечения лекарственно-чувствительного туберкулёза включает рифампицин на всём протяжении. Основные нежелательные эффекты — гепатотоксичность, иммуноаллергические реакции и ожидаемое оранжево-красное окрашивание биологических жидкостей. Как мощный индуктор ферментов печени рифампицин снижает эффективность гормональных контрацептивов, антикоагулянтов, антиретровирусных и многих других препаратов. При беременности ВОЗ считает его допустимым, тогда как российские инструкции разрешают применение по жизненным показаниям; перед родами учитывается риск кровотечений у матери и новорождённого.