Терифлуномид (Обаджио)

ТЕРИФЛУНОМИД (ОБАДЖИО; TERIFLUNOMIDE)

1. Определение

Терифлуномид представляет собой иммуномодулирующий препарат для приёма внутрь, относящийся к препаратам, изменяющим течение рассеянного склероза (ПИТРС). Является активным метаболитом лефлуномида и обратимо ингибирует митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназу, необходимый для синтеза пиримидинов de novo, что ограничивает пролиферацию активированных лимфоцитов. Применяется для лечения ремиттирующего рассеянного склероза у взрослых в дозе 14 мг один раз в сутки. Отличается очень медленным выведением из организма (в среднем около 8 месяцев, у части пациентов до 2 лет), что важно при планировании беременности, и требует регулярного контроля функции печени, артериального давления и показателей крови. Оригинальный препарат известен под торговым наименованием Обаджио (Aubagio), также выпускаются воспроизведённые препараты терифлуномида.

2. Механизм действия

Ингибирование дигидрооротатдегидрогеназы:

Терифлуномид обратимо блокирует дигидрооротатдегидрогеназу — фермент внутренней мембраны митохондрий, катализирующий одну из ключевых реакций синтеза пиримидиновых нуклеотидов de novo. Быстро делящиеся активированные Т- и В-лимфоциты особенно зависят от этого пути, поэтому препарат снижает их пролиферацию. Покоящиеся клетки и клетки с низкой скоростью деления в основном используют резервный путь утилизации пиримидинов и затрагиваются меньше, поэтому терифлуномид оказывает цитостатическое действие преимущественно на активированные лимфоциты и не вызывает выраженного общего угнетения кроветворения.

Клинический эффект:

Точный механизм терапевтического действия при рассеянном склерозе полностью не установлен; предполагается, что уменьшение числа активированных лимфоцитов, способных проникать в центральную нервную систему, снижает аутоиммунное воспаление. В плацебо-контролируемых регистрационных исследованиях терифлуномид снижал частоту обострений и активность заболевания по данным МРТ, а доза 14 мг также уменьшала риск подтверждённого прогрессирования инвалидизации. По эффективности препарат относят к ПИТРС первой линии (умеренной эффективности).

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Биодоступность	Около 100% после приёма внутрь; пища не оказывает клинически значимого влияния
Время достижения Cmax	1–4 часа после приёма
Связь с белками плазмы	Более 99%, преимущественно с альбумином; объём распределения около 11 л
Метаболизм	Умеренный, преимущественно путём гидролиза; в плазме определяется главным образом неизменённый терифлуномид
Период полувыведения (T₁/₂)	Около 19 дней при многократном приёме; равновесная концентрация достигается примерно через 100 дней
Выведение	Преимущественно в неизменённом виде с желчью через кишечник (с кишечно-печёночной рециркуляцией), в меньшей степени почками. Без процедуры ускоренного выведения снижение концентрации ниже 0,02 мг/л занимает в среднем около 8 месяцев, у отдельных пациентов до 2 лет

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Ремиттирующий рассеянный склероз (взрослые)	Длительная терапия с целью снижения частоты обострений и замедления накопления инвалидизации
Рецидивирующие формы рассеянного склероза у детей и подростков	В ряде стран препарат разрешён с 10 лет; в российской инструкции применение до 18 лет не предусмотрено

5. Способ применения и дозирование

Стандартная схема дозирования:

Взрослые: 14 мг внутрь один раз в сутки, таблетку проглатывают целиком, запивая водой, независимо от приёма пищи.
Обследование перед началом лечения: Определение активности АЛТ, измерение артериального давления, общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и тромбоцитами; исключение беременности, активных инфекций, в том числе туберкулёза.
Контроль во время лечения: АЛТ каждые 2 недели в первые 6 месяцев, затем каждые 8 недель; при повышении АЛТ в 2–3 раза выше верхней границы нормы — еженедельно. При подтверждённом повышении более чем в 3 раза рассматривают отмену; при подозрении на лекарственное поражение печени терапию прекращают. Регулярно контролируют артериальное давление и показатели крови.
Процедура ускоренного выведения: Колестирамин по 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней (при плохой переносимости — по 4 г 3 раза в сутки) либо активированный уголь по 50 г каждые 12 часов в течение 11 дней. Обе схемы снижают концентрацию терифлуномида в плазме более чем на 98%. Процедуру проводят при наступлении или планировании беременности, серьёзных нежелательных реакциях, а также при необходимости быстрого перехода на другую терапию.
Контрацепция: Женщинам детородного возраста необходима надёжная контрацепция во время лечения и до снижения концентрации препарата в плазме ниже 0,02 мг/л.

6. Противопоказания

Абсолютные противопоказания:

Гиперчувствительность к терифлуномиду или вспомогательным веществам препарата.
Тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по Чайлд-Пью).
Беременность и период грудного вскармливания; женщины детородного возраста без надёжной контрацепции.
Тяжёлый иммунодефицит, тяжёлые активные инфекции.
Клинически значимые нарушения кроветворения (выраженная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения).
Тяжёлая почечная недостаточность, требующая гемодиализа; тяжёлая гипопротеинемия.
Возраст до 18 лет (по российской инструкции).

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Частота
Печень	Повышение активности АЛТ; реже — повышение АСТ и ГГТ, лекарственное поражение печени	Очень часто (повышение АЛТ)
Кожа и придатки	Истончение волос, алопеция (обычно в первые месяцы лечения, чаще обратимая); сыпь, акне	Очень часто — часто
Желудочно-кишечный тракт	Диарея, тошнота; реже рвота	Очень часто — часто
Инфекции	Инфекции верхних дыхательных и мочевыводящих путей, грипп, герпетические инфекции	Очень часто — часто
Нервная система	Парестезии, головная боль; периферическая нейропатия, синдром запястного канала	Очень часто — часто
Кровь и сердечно-сосудистая система	Нейтропения, снижение числа лейкоцитов; повышение артериального давления	Часто
Редкие серьёзные реакции	Интерстициальное заболевание лёгких, панкреатит (описаны преимущественно для лефлуномида), тяжёлые кожные реакции	Редко — очень редко

8. Лекарственное взаимодействие

Индукторы ферментов (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой): Снижают экспозицию терифлуномида (рифампицин — примерно на 40%); требуется осторожность.
Субстраты CYP2C8 (репаглинид, пиоглитазон, паклитаксел): Терифлуномид повышает их экспозицию (AUC репаглинида — примерно в 2,4 раза).
Розувастатин и другие субстраты BCRP и OATP1B1: AUC розувастатина повышается примерно в 2,5 раза; рекомендуется снижение его дозы.
Варфарин: Пиковое значение МНО снижается примерно на 25%; необходим тщательный контроль МНО.
Субстраты CYP1A2 (кофеин, теофиллин, тизанидин, дулоксетин): Возможно снижение их концентрации и эффективности.
Колестирамин и активированный уголь: Резко ускоряют выведение терифлуномида; совместный приём не рекомендуется, кроме процедуры ускоренного выведения.
Живые вакцины: Вакцинации живыми вакцинами во время лечения и до выведения препарата следует избегать.
Другие иммуносупрессанты и ПИТРС, лефлуномид: Совместное применение с лефлуномидом не рекомендуется; при переходе с натализумаба, финголимода и на другие препараты учитывают длительный период полувыведения и возможность суммарного иммуносупрессивного действия.
Алкоголь и гепатотоксичные препараты: Прямого взаимодействия нет, однако сочетание с другими веществами, нагружающими печень, может повышать риск её поражения; употребление алкоголя целесообразно ограничивать при регулярном контроле печёночных ферментов.

Ключевое клиническое положение: Терифлуномид (Обаджио) является пероральным ПИТРС первой линии для лечения ремиттирующего рассеянного склероза, действующим через обратимое ингибирование дигидрооротатдегидрогеназы и снижение пролиферации активированных лимфоцитов. Препарат принимают по 14 мг один раз в сутки. Основные нежелательные эффекты — повышение АЛТ, истончение волос, диарея, тошнота, парестезии, повышение артериального давления и нейтропения, поэтому необходим контроль АЛТ каждые 2 недели в первые 6 месяцев, затем каждые 8 недель, а также контроль давления и анализов крови. Особенностью терифлуномида является очень медленное выведение (в среднем около 8 месяцев), в связи с чем при беременности, её планировании или серьёзных нежелательных реакциях проводится процедура ускоренного выведения колестирамином или активированным углём в течение 11 дней. Препарат противопоказан при беременности, тяжёлой печёночной недостаточности и тяжёлом иммунодефиците; требует учёта взаимодействий с индукторами ферментов, розувастатином, варфарином и живыми вакцинами. Назначение и наблюдение проводит невролог.