Триметоприм

ТРИМЕТОПРИМ (TRIMETHOPRIM)

1. Определение

Триметоприм представляет собой антибактериальный препарат из группы ингибиторов дигидрофолатредуктазы, обладающий бактериостатическим действием. Препарат нарушает синтез фолиевой кислоты в бактериальных клетках на этапе восстановления дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую, что приводит к угнетению синтеза пуринов, пиримидинов и нуклеиновых кислот. Триметоприм обладает широким спектром антимикробной активности, наиболее клинически значимой в отношении уропатогенных штаммов Escherichia coli, а также других грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Препарат часто применяется в комбинации с сульфаметоксазолом (ко-тримоксазол), однако в некоторых странах зарегистрирован и используется как монотерапия, преимущественно для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей. Продолжительность действия препарата позволяет применять его в режиме однократного суточного дозирования.

2. Механизм действия

Биохимический механизм:

Триметоприм является селективным конкурентным ингибитором бактериальной дигидрофолатредуктазы — фермента, катализирующего превращение дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую. Последняя является активной формой фолиевой кислоты, необходимой для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, а также ряда аминокислот (глицина, метионина). Угнетение синтеза нуклеиновых кислот приводит к остановке деления бактериальной клетки и развитию бактериостатического эффекта.

Важнейшей особенностью является высокое сродство триметоприма к бактериальной дигидрофолатредуктазе. Аффинность триметоприма к бактериальному ферменту в 50 000–100 000 раз выше, чем к аналогичному ферменту млекопитающих, что обеспечивает селективность действия и минимальное влияние на метаболизм клеток организма человека. При добавлении сульфаметоксазола достигается синергизм, поскольку сульфаниламид ингибирует предшествующий этап синтеза фолиевой кислоты (дигидроптероатсинтазу), создавая двойную блокаду.

Спектр активности:

Триметоприм активен в отношении широкого спектра микроорганизмов:

Грамотрицательные бактерии: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica.
Грамположительные бактерии: Staphylococcus aureus (включая метициллин-чувствительные штаммы), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.
Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis, Nocardia asteroides, Pneumocystis jirovecii (в комбинации с сульфаметоксазолом).

Клинически значимая резистентность наблюдается у Pseudomonas aeruginosa, большинства анаэробных бактерий (Bacteroides fragilis), а также у некоторых штаммов Enterococcus faecalis и Proteus.

Механизмы резистентности:

Мутации в гене dhfr (дигидрофолатредуктазы), приводящие к снижению аффинности фермента к триметоприму.
Продукция хромосомной или плазмидной дигидрофолатредуктазы с низкой чувствительностью к триметоприму (типы DHFR I, IIa, IIb, III, V, VI, VII, IX).
Нарушение проницаемости бактериальной клеточной стенки для препарата.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Всасывание	Быстрое и полное (биодоступность > 90–95%)
Максимальная концентрация (Cmax)	1,5–2,0 мкг/мл (после приема 200 мг), достигается через 1,5–3 часа
Связь с белками плазмы	40–45%
Объем распределения (Vd)	1,1 л/кг
Проникновение в ткани	Высокие концентрации в легких, почках, предстательной железе (в 2–3 раза выше плазменных), проникает через гематоэнцефалический барьер (концентрация в СМЖ 30–50% от плазменной)
Метаболизм	Незначительный (< 10–20%), метаболизируется в печени с образованием гидроксилированных производных
Период полувыведения (T₁/₂)	8–11 часов (увеличивается при почечной недостаточности)
Выведение	60–70% выводится почками в неизмененном виде (канальцевая секреция и клубочковая фильтрация), 10–20% — через кишечник

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация	Примечания
Неосложненные инфекции мочевыводящих путей	Острый цистит у женщин (препарат выбора по многим клиническим рекомендациям)	В схемах короткого курса (3 дня) или однократной дозы
Рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей	Профилактика рецидивов (длительная низкодозовая терапия)	В комбинации с сульфаметоксазолом или в монотерапии
Инфекции дыхательных путей	Острый бронхит, обострение хронического бронхита	В комбинации с сульфаметоксазолом
Инфекции ЛОР-органов	Острый средний отит, синусит	В комбинации с сульфаметоксазолом
Инфекции желудочно-кишечного тракта	Шигеллез, сальмонеллез	В комбинации с сульфаметоксазолом

5. Способ применения и дозирование

Стандартные дозировки (монотерапия):

Взрослые и дети старше 12 лет: при инфекциях мочевыводящих путей — 200–300 мг однократно в сутки. При остром цистите — 200 мг 1 раз в сутки (курс 3–5 дней).
Дети (6–12 лет): доза рассчитывается из расчета 4–6 мг/кг массы тела в сутки однократно (максимальная суточная доза — 200 мг).
Профилактика рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей: 100 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 2–6 месяцев (под контролем врача).

Особые группы пациентов:

Почечная недостаточность: при клиренсе креатинина 15–30 мл/мин — доза снижается в 2 раза (100 мг/сут). При клиренсе креатинина < 15 мл/мин — применение противопоказано.
Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется, но рекомендуется контроль функции почек.

6. Противопоказания

Абсолютные:

Индивидуальная непереносимость триметоприма или компонентов препарата.
Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 15 мл/мин).
Мегалобластная анемия (дефицит фолиевой кислоты).
Тяжелая печеночная недостаточность.
Детский возраст до 6 лет (в монотерапии).
Беременность (I триместр) и период грудного вскармливания.

Относительные (с осторожностью):

Дефицит фолиевой кислоты (риск развития мегалобластной анемии).
Заболевания крови (лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз).
Нарушения функции печени.
Гиперкалиемия (риск повышения уровня калия).
Беременность (II–III триместры) — только по строгим показаниям.

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Частота
Желудочно-кишечный тракт	Тошнота, рвота, диарея, боль в животе, метеоризм, анорексия	5–10%
Кожные покровы	Кожная сыпь, зуд, крапивница, фотосенсибилизация	2–5%
Кроветворная система	Мегалобластная анемия, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз	Редко (у пациентов с дефицитом фолиевой кислоты)
Метаболические нарушения	Гиперкалиемия (особенно у пожилых, при почечной недостаточности)	Редко
Аллергические реакции	Анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз	Очень редко
Нервная система	Головная боль, головокружение, слабость, депрессия, парестезии	Редко

8. Лекарственное взаимодействие

При совместном применении с сульфаметоксазолом — синергизм антибактериального действия (ко-тримоксазол).
Усиливает антикоагулянтный эффект варфарина (повышает риск кровотечений).
Ингибиторы АПФ, калийсберегающие диуретики, препараты калия повышают риск гиперкалиемии.
Фенитоин, сульфонилмочевины (глибенкламид, глипизид) — усиление гипогликемического эффекта.
Циклоспорин и такролимус — усиление нефротоксичности.
Метотрексат — снижение выведения, риск токсичности.
Антациды (содержащие магний и алюминий) снижают всасывание триметоприма при совместном приеме (интервал не менее 2 часов).

Ключевое клиническое положение: Триметоприм является эффективным антибактериальным препаратом с высокоизбирательным механизмом действия, основанным на ингибировании бактериальной дигидрофолатредуктазы. Преимуществами препарата являются высокая биодоступность, длительный период полувыведения, позволяющий применять его в режиме однократного суточного дозирования, и высокая активность в отношении Escherichia coli и других уропатогенов, что делает его препаратом выбора для лечения неосложненного цистита у женщин. В клинической практике триметоприм часто применяется в комбинации с сульфаметоксазолом, однако в некоторых странах успешно используется в виде монотерапии. Основные побочные эффекты связаны с угнетением синтеза фолиевой кислоты (мегалобластная анемия, гиперкалиемия) и обычно обратимы. Пациентам с дефицитом фолиевой кислоты, заболеваниями крови и почечной недостаточностью требуется особая осторожность и контроль лабораторных показателей. Препарат противопоказан в I триместре беременности, а во II–III триместрах применяется только по строгим показаниям. При появлении кожных реакций (сыпь) необходимо немедленно отменить препарат и обратиться к врачу.