Алосетрон

АЛОСЕТРОН (ALOSETRON)

1. Определение

Алосетрон представляет собой селективный антагонист серотониновых 5-HT3-рецепторов, применяемый для лечения тяжёлого синдрома раздражённого кишечника с преобладанием диареи (СРК-Д) у женщин. Препарат замедляет транзит по толстой кишке, уменьшает кишечную секрецию и висцеральную чувствительность, что снижает частоту стула, императивные позывы и боль в животе. В США алосетрон (торговое наименование Lotronex) одобрен только для женщин с тяжёлым хроническим СРК-Д, не ответивших на стандартную терапию, и назначается в рамках программы ограниченного применения из-за риска ишемического колита и тяжёлых осложнений запора. Американская коллегия гастроэнтерологов (ACG, 2021) условно рекомендует алосетрон для облегчения общих симптомов у женщин с тяжёлым СРК-Д, не ответивших на стандартное лечение.

Препарат был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в 2000 году, в том же году отозван производителем из-за сообщений об ишемическом колите и тяжёлых осложнениях запора, а в 2002 году возвращён на рынок с суженными показаниями и обязательной программой информирования врачей и пациентов.

2. Механизм действия

Блокада 5-HT3-рецепторов кишечника:

Серотонин, высвобождаемый энтерохромаффинными клетками слизистой, через 5-HT3-рецепторы на окончаниях энтеральных и афферентных нейронов усиливает перистальтику, секрецию и передачу болевых сигналов. Алосетрон блокирует эти рецепторы, в результате чего замедляется транзит по толстой кишке, усиливается всасывание воды, уменьшается гастроколитический рефлекс и снижается висцеральная гиперчувствительность.

Клинические эффекты:

У женщин с СРК-Д алосетрон уменьшает частоту и разжиженность стула, количество эпизодов императивных позывов и недержания кала, а также выраженность боли и дискомфорта в животе. Эффект в отношении мужчин убедительно не подтверждён. Тот же механизм лежит в основе главного риска препарата — запора и его осложнений.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Абсолютная биодоступность	Около 50–60% (с широкой индивидуальной вариабельностью)
Время достижения Cmax	Около 1 часа; приём пищи уменьшает всасывание примерно на 25%
Связь с белками плазмы	Около 82%
Метаболизм	В печени, преимущественно CYP1A2, в меньшей степени CYP3A4 и CYP2C9; у женщин концентрации выше, чем у мужчин; курение ускоряет клиренс
Период полувыведения (T₁/₂)	Около 1,5 часа; кумуляции при приёме 2 раза в сутки нет
Выведение	Около 74% дозы с мочой (преимущественно в виде метаболитов) и около 11% с калом

4. Показания к применению

Показание	Критерии
Тяжёлый СРК-Д у женщин	Хронические симптомы (как правило, 6 месяцев и более); исключены анатомические и биохимические нарушения ЖКТ; недостаточный ответ на стандартную терапию
Критерии тяжести СРК-Д	Диарея в сочетании хотя бы с одним признаком: частая сильная боль или дискомфорт в животе, частые императивные позывы или недержание кала, ограничение повседневной активности

Применение у мужчин и детей не рекомендуется.

5. Способ применения и дозирование

Начальная доза: 0,5 мг 2 раза в сутки — низкая стартовая доза снижает риск запора.
Титрация: если через 4 недели препарат хорошо переносится, но контроль симптомов недостаточен, дозу можно повысить до 1 мг 2 раза в сутки.
Отмена при неэффективности: если через 4 недели приёма 1 мг 2 раза в сутки контроль симптомов недостаточен, препарат отменяют.
Запор: при развитии запора препарат немедленно отменяют; после его разрешения возможно возобновление в дозе 0,5 мг 1 раз в сутки, при повторном запоре — окончательная отмена.
Ишемический колит: при ректальном кровотечении, кровавой диарее или новой либо усилившейся боли в животе приём прекращают немедленно и проводят обследование; после ишемического колита препарат не возобновляют.
Нарушение функции печени: при лёгком и умеренном — с осторожностью; при тяжёлом — противопоказан.

6. Противопоказания

Начало лечения у пациентки с запором; хронический или тяжёлый запор и его осложнения в анамнезе.
Кишечная непроходимость, стриктура, токсический мегаколон, перфорация или спайки ЖКТ в анамнезе.
Ишемический колит, нарушение кишечного кровообращения, тромбофлебит или состояние гиперкоагуляции в анамнезе.
Болезнь Крона, язвенный колит, дивертикулит.
Тяжёлое нарушение функции печени.
Одновременный приём флувоксамина.

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Частота
Желудочно-кишечный тракт	Запор — наиболее частое нежелательное явление и основная причина отмены	Около 29% при дозе 1 мг 2 раза в сутки против 6% на плацебо
Желудочно-кишечный тракт	Дискомфорт и боль в животе, тошнота, вздутие	Несколько процентов
Ишемический колит	Ректальное кровотечение, кровавая диарея, внезапная боль в животе	Кумулятивно около 0,2% за 3 месяца и 0,3% за 6 месяцев
Тяжёлые осложнения запора	Непроходимость, илеус, каловый завал, токсический мегаколон, вторичная ишемия, перфорация	Редко; риск выше у пожилых, ослабленных и принимающих средства, замедляющие моторику

8. Лекарственное взаимодействие

Флувоксамин (сильный ингибитор CYP1A2): увеличивает AUC алосетрона примерно в 6 раз; комбинация противопоказана.
Умеренные ингибиторы CYP1A2 (фторхинолоны, циметидин): не изучались; следует избегать, если нет клинической необходимости.
Кетоконазол и другие сильные ингибиторы CYP3A4: повышают экспозицию алосетрона (кетоконазол — на 29%); требуется осторожность.
Средства, замедляющие моторику кишечника: повышают риск запора и его осложнений.

Ключевое клиническое положение: Алосетрон — селективный антагонист 5-HT3-рецепторов, который замедляет транзит по толстой кишке и снижает висцеральную чувствительность, уменьшая диарею, императивные позывы и боль у женщин с тяжёлым синдромом раздражённого кишечника с преобладанием диареи. В США препарат одобрен только для этой группы пациенток после неэффективности стандартной терапии и назначается в рамках программы ограниченного применения: в 2000 году он отзывался с рынка из-за ишемического колита и тяжёлых осложнений запора. Лечение начинают с 0,5 мг 2 раза в сутки, максимально — 1 мг 2 раза в сутки; при запоре или признаках ишемического колита (кровь в стуле, внезапная боль в животе) препарат немедленно отменяют. Противопоказан при запоре, воспалительных заболеваниях кишечника, нарушениях кишечного кровообращения, тяжёлой печёночной недостаточности и одновременно с флувоксамином.