Аминосалицилаты (препараты 5-АСК)

АМИНОСАЛИЦИЛАТЫ (ПРЕПАРАТЫ 5-АСК; AMINOSALICYLATES)

1. Определение

Аминосалицилаты (препараты 5-аминосалициловой кислоты, 5-АСК) — группа противовоспалительных лекарственных средств, действующим началом которых является 5-аминосалициловая кислота (месалазин). К группе относятся сам месалазин в различных лекарственных формах, а также пролекарства, из которых 5-АСК высвобождается под действием бактерий толстой кишки: сульфасалазин, олсалазин и бальсалазид. Аминосалицилаты действуют преимущественно местно в слизистой кишки и служат основой базисной терапии лёгкого и среднетяжёлого язвенного колита, применяясь как для лечения обострения, так и для поддержания ремиссии. Сульфасалазин, кроме того, используется в ревматологии при ревматоидном артрите и спондилоартритах.

2. Механизм действия

Местное противовоспалительное действие 5-АСК:

5-аминосалициловая кислота подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов за счёт влияния на циклооксигеназный и липоксигеназный пути, тормозит активацию ядерного фактора каппа-би и выработку провоспалительных цитокинов, связывает свободные радикалы и уменьшает миграцию лейкоцитов в стенку кишки. Важную роль играет активация рецептора PPAR-гамма в эпителии толстой кишки, которая ослабляет воспаление и улучшает барьерную функцию слизистой. Лечебный эффект определяется концентрацией 5-АСК в слизистой, а не в крови.

Роль системы доставки:

Свободная 5-АСК почти полностью всасывается в тонкой кишке и не достигает толстой. Поэтому все препараты группы решают одну задачу — доставить активное вещество к воспалённому участку. Для этого используются либо специальные оболочки и матрицы (препараты месалазина), либо химическая связь с молекулой-носителем, которая разрывается бактериальными азоредуктазами в толстой кишке (азосоединения).

3. Классификация препаратов

Группа	Препараты	Принцип доставки	Особенности
Месалазин с pH-зависимой оболочкой	Салофальк таблетки, Месакол и другие	Оболочка растворяется при pH 6–7 в конце подвздошной и в толстой кишке	Высвобождение зависит от кислотности и скорости пассажа
Месалазин в микрогранулах	Пентаса, Салофальк гранулы	Постепенное высвобождение через полупроницаемую мембрану, начиная с двенадцатиперстной кишки	Удобен приём всей дозы 1 раз в день
Месалазин по мультиматриксной технологии	Мезавант	pH-зависимая оболочка и матрица, медленно отдающая вещество по всей толстой кишке	Разработан для однократного приёма
Ректальный месалазин	Суппозитории, суспензия, пена	Непосредственное введение в прямую и сигмовидную кишку	Высокая концентрация в слизистой при минимальном всасывании
Сульфасалазин	Сульфасалазин, Сульфасалазин-ЕН	Азосвязь 5-АСК с сульфапиридином, разрушаемая бактериями толстой кишки	Хуже переносится из-за сульфапиридина; применяется и в ревматологии
Олсалазин, бальсалазид	Олсалазин (две молекулы 5-АСК), бальсалазид (5-АСК с инертным носителем)	Азосвязь, разрушаемая бактериями толстой кишки	Олсалазин может вызывать секреторную диарею

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Язвенный колит, лёгкая и среднетяжёлая атака	Индукция ремиссии пероральными и (или) ректальными формами в зависимости от протяжённости поражения
Язвенный колит, поддержание ремиссии	Длительная базисная терапия; продолжается годами при хорошей переносимости
Болезнь Крона	Современные российские и европейские рекомендации не советуют применять аминосалицилаты для индукции и поддержания ремиссии; ограниченный эффект допускается у отдельных пациентов с лёгким поражением толстой кишки
Ревматоидный артрит, спондилоартриты	Только сульфасалазин как базисное противоревматическое средство

5. Способ применения и дозирование

Общие принципы:

Форма препарата выбирается по протяжённости воспаления: при проктите средство первой линии — суппозитории, при левостороннем колите оптимальна комбинация ректальной формы с пероральной, при тотальном колите основу составляют высокие дозы внутрь. Приём всей суточной дозы месалазина 1 раз в день так же эффективен, как дробный. Различные препараты месалазина в одинаковой дозе сопоставимы по эффективности.

Примеры дозирования (взрослые):

Месалазин внутрь: индукция 2,4–4,8 г в сутки, поддержание не менее 2 г в сутки.
Месалазин ректально: суппозитории 1 г в сутки, суспензия 1–4 г в сутки, пена 1–2 г в сутки.
Сульфасалазин: индукция 3–4 г в сутки в несколько приёмов, поддержание 2 г в сутки; начинают с 500 мг с постепенным повышением дозы. Одновременно назначается фолиевая кислота.

Эффективность:

По данным систематических обзоров Кокрейновского сотрудничества (2020), месалазин превосходит плацебо как в индукции ремиссии, так и в её поддержании: при поддерживающей терапии рецидив за 6–12 месяцев развивался у 37% получавших месалазин против 55% получавших плацебо. Сульфасалазин сопоставим с месалазином по эффективности, но хуже переносится.

6. Противопоказания

Общие противопоказания:

Гиперчувствительность к салицилатам; для сульфасалазина — также к сульфаниламидам.
Тяжёлые нарушения функции почек и печени.
Заболевания крови, геморрагический диатез.
Для сульфасалазина — порфирия и дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Детский возраст — в пределах, указанных в инструкции конкретного препарата.

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Комментарий
Желудочно-кишечный тракт	Тошнота, снижение аппетита, боль в животе, диарея	Для сульфасалазина дозозависимы и чаще при дозе выше 4 г в сутки
Кожа	Сыпь, фоточувствительность; редко тяжёлые кожные реакции	Чаще на сульфасалазине
Кровь	Лейкопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия; дефицит фолиевой кислоты	Характерны для сульфасалазина; на месалазине — очень редко
Почки	Интерстициальный нефрит	Редко; требуется регулярный контроль креатинина
Синдром непереносимости	Парадоксальное усиление симптомов колита	Редко; проходит после отмены
Репродуктивная система	Обратимое снижение количества и подвижности сперматозоидов	Только для сульфасалазина; проходит после отмены
Прочие	Головная боль; окрашивание мочи и пота в оранжево-жёлтый цвет (сульфасалазин)	Окрашивание безвредно

8. Лекарственное взаимодействие и предостережения

Тиопурины (азатиоприн, меркаптопурин):

Аминосалицилаты могут усиливать их миелотоксичность; требуется контроль общего анализа крови.

Нефротоксичные препараты:

Нестероидные противовоспалительные препараты и другие нефротоксичные средства могут повышать риск поражения почек.

Сульфасалазин и фолиевая кислота:

Сульфасалазин нарушает всасывание фолиевой кислоты; при беременности на его фоне рекомендуют более высокую дозу фолиевой кислоты (2 мг в сутки).

Беременность и лактация:

Месалазин и сульфасалазин считаются совместимыми с беременностью и грудным вскармливанием. Мужчинам, планирующим зачатие, сульфасалазин заранее заменяют на месалазин.

Мониторинг:

Креатинин и скорость клубочковой фильтрации определяют до начала лечения и регулярно в процессе; на сульфасалазине в первые месяцы контролируют также общий анализ крови и печёночные показатели.

Ключевое клиническое положение: Аминосалицилаты — группа препаратов 5-аминосалициловой кислоты (месалазин, сульфасалазин, олсалазин, бальсалазид), которые действуют местно в слизистой кишки и являются основой базисной терапии лёгкого и среднетяжёлого язвенного колита как при обострении, так и для поддержания ремиссии. Препараты группы различаются прежде всего системой доставки активного вещества: оболочками и матрицами у форм месалазина, азосвязью с носителем у пролекарств и прямым введением у ректальных форм; форму подбирают по протяжённости поражения. Месалазин переносится лучше сульфасалазина, побочные эффекты которого связаны в основном с сульфапиридином; сульфасалазин сохраняет значение при сопутствующем поражении суставов. При болезни Крона аминосалицилаты современными рекомендациями не рекомендуются. Безопасность лечения обеспечивается регулярным контролем функции почек, а на сульфасалазине — также анализа крови и приёмом фолиевой кислоты.