Брадикинин

БРАДИКИНИН (BRADYKININ)

1. Определение

Брадикинин представляет собой физиологически активный пептид из группы кининов, состоящий из 9 аминокислотных остатков, который играет ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса, воспалительных реакций и болевой чувствительности. Являясь мощным вазодилататором, брадикинин вызывает расширение кровеносных сосудов, повышение сосудистой проницаемости и участвует в развитии отека и боли. Его концентрация в тканях регулируется системой калликреин-кинин и ферментом ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ), который инактивирует брадикинин.

2. Структура и синтез

Химическая структура:

Брадикинин является нонапептидом (Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg), состоящим из 9 аминокислот. Его название происходит от греческих слов «bradys» (медленный) и «kinein» (двигать), что отражает его способность вызывать медленное сокращение гладкой мускулатуры.

Синтез (калликреин-кининовая система):

Кининоген — предшественник брадикинина, синтезируется в печени, циркулирует в плазме крови в двух формах: высокомолекулярный кининоген (HMWK) и низкомолекулярный кининоген (LMWK)
Калликреин — протеолитический фермент, синтезируется в почках, поджелудочной железе, слюнных железах и других тканях. Активируется фактором XIIa (Хагемана) и другими протеазами при повреждении тканей или воспалении
Калликреин отщепляет брадикинин от кининогена

Другие пути образования:

Тканевой калликреин (в отличие от плазменного) может образовывать каллидин (лизил-брадикинин), который затем превращается в брадикинин под действием аминопептидаз
Химаза (фермент тучных клеток) также может образовывать брадикинин из кининогена

3. Рецепторы брадикинина

Брадикинин действует через два основных типа рецепторов:

B1-рецепторы — конститутивно экспрессируются в малом количестве, индуцируются при воспалительных реакциях, повреждении тканей, под действием цитокинов (IL-1β, TNF-α). Медиируют хронические воспалительные реакции, гиперчувствительность к боли, участие в развитии фиброза и нейропатической боли. Активируются дез-Arg9-брадикинином (метаболит брадикинина).
B2-рецепторы — конститутивно экспрессируются в большинстве тканей: сосуды, сердце, почки, легкие, нервная система, гладкая мускулатура. Медиируют основные эффекты брадикинина: вазодилатация, повышение проницаемости, боль, воспаление. Активируются интактным брадикинином.

4. Физиологические эффекты

Сердечно-сосудистая система:

Мощная вазодилатация (расширение артериол и вен) — снижение артериального давления, уменьшение постнагрузки на сердце
Повышение проницаемости капилляров — выход жидкости и белков в ткани, развитие отека
Стимуляция высвобождения оксида азота (NO) из эндотелия — дополнительная вазодилатация, ингибирование агрегации тромбоцитов, улучшение эндотелиальной функции
Стимуляция высвобождения простациклина (PGI2) и других простагландинов — вазодилатация, противовоспалительный эффект, ингибирование агрегации тромбоцитов, цитопротекция
Стимуляция выработки тканевого активатора плазминогена (tPA) — активация фибринолиза

Воспаление:

Повышение проницаемости сосудов — отек, экссудация
Хемотаксис и активация лейкоцитов (нейтрофилов, макрофагов)
Высвобождение гистамина из тучных клеток (усиление воспаления)
Стимуляция синтеза простагландинов, лейкотриенов, цитокинов (IL-1β, IL-6, TNF-α)
Участие в развитии боли (сенситизация болевых рецепторов)

Дыхательная система:

Сужение бронхов (бронхоконстрикция) — особенно у пациентов с астмой
Стимуляция кашлевого рефлекса (сухой кашель)
Усиление секреции слизи в дыхательных путях

Почки:

Увеличение почечного кровотока
Усиление натрийуреза и диуреза
Снижение тонуса почечных артерий
Стимуляция ренин-ангиотензиновой системы

Нервная система:

Стимуляция болевых рецепторов (ноцицепторов) — боль, гипералгезия
Участие в регуляции нейровоспаления
Модуляция высвобождения нейромедиаторов

5. Метаболизм брадикинина

Инактивация брадикинина:

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, кининаза II) — основной фермент, инактивирующий брадикинин, расщепляя его до неактивных пептидов. АПФ является ключевым ферментом, разрушающим брадикинин, что объясняет повышение уровня брадикинина при применении ингибиторов АПФ.
Кининаза I — инактивирует брадикинин путем отщепления С-концевого аргинина.
Нейтральная эндопептидаза (NEP) — также инактивирует брадикинин, но с меньшей эффективностью.
Аминопептидаза P — инактивирует брадикинин, отщепляя N-концевой аргинин.

Пути образования и инактивации:

Кининоген (печень) → Калликреин → Брадикинин → Инактивация (АПФ, кининаза I, NEP)

6. Клиническое значение

Ингибиторы АПФ и брадикинин:

Ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл) блокируют фермент, разрушающий брадикинин, что приводит к его накоплению. Это является ключевым механизмом их антигипертензивного и кардиопротективного действия, так как накопление брадикинина усиливает вазодилатацию, улучшает эндотелиальную функцию и способствует дополнительному снижению давления.

Однако накопление брадикинина также вызывает основные побочные эффекты ингибиторов АПФ:

Сухой кашель (наиболее частый побочный эффект, до 10–20% пациентов) — обусловлен накоплением брадикинина в дыхательных путях, стимулирующего кашлевой рефлекс.
Ангионевротический отек (редко, 0,1–0,2%) — отек кожи, слизистых оболочек, лица, языка, гортани, может угрожать жизни. Связан с накоплением брадикинина, вызывающего повышение проницаемости капилляров и выход жидкости в ткани.

Эти побочные эффекты объясняют, почему при непереносимости ингибиторов АПФ пациентам назначают блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны), которые не влияют на метаболизм брадикинина.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны):

В отличие от ингибиторов АПФ, сартаны (лозартан, валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан) не влияют на АПФ и метаболизм брадикинина, поэтому не вызывают сухого кашля и ангионевротического отека.

Другие клинические состояния, связанные с брадикинином:

Наследственный ангионевротический отек (дефицит ингибитора C1-эстеразы) — повышенный уровень брадикинина вызывает рецидивирующие отеки кожи и слизистых, которые не поддаются лечению антигистаминными препаратами и кортикостероидами. Лечение включает ингибиторы брадикининовых рецепторов (икатибант, экаллантид) или ингибиторы калликреина.
Воспалительные заболевания (артрит, панкреатит, аллергические реакции) — повышенный уровень брадикинина усиливает воспаление и боль.
Сепсис — активация калликреин-кининовой системы способствует гипотензии и полиорганной недостаточности.
Ангионевротический отек, вызванный ингибиторами АПФ — отек лица, гортани, кишечника, языка.

7. Перспективные терапевтические мишени

Агонисты B2-рецепторов:

Рассматриваются как новые антигипертензивные средства и для лечения сердечной недостаточности, но пока не нашли широкого клинического применения.

Антагонисты B1-рецепторов:

Изучаются для лечения хронической боли, нейропатической боли и воспалительных заболеваний.

Ингибиторы кининаз:

Рассматриваются как потенциальные средства для повышения уровня брадикинина при некоторых состояниях (например, для усиления вазодилатации при гипертензии и сердечной недостаточности), но их клиническое применение ограничено риском побочных эффектов.

Ингибиторы брадикининовых рецепторов:

Икатибант, экаллантид — применяются для купирования приступов наследственного ангионевротического отека.

Ключевое клиническое положение: Брадикинин является мощным вазодилататором и медиатором воспаления, играющим ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса, проницаемости и болевой чувствительности. Его концентрация регулируется системой калликреин-кинин и ферментом АПФ, который инактивирует брадикинин. Ингибиторы АПФ повышают уровень брадикинина, что способствует их антигипертензивному и кардиопротективному действию, но одновременно вызывает сухой кашель и ангионевротический отек — основные побочные эффекты этого класса препаратов. Блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны) не влияют на брадикинин, поэтому являются альтернативой при непереносимости ингибиторов АПФ. Брадикинин также участвует в патогенезе наследственного ангионевротического отека и ряда воспалительных заболеваний, что делает его важной терапевтической мишенью.