Циклофосфамид (Эндоксан)

Циклофосфамид (Эндоксан) — алкилирующий цитостатический препарат из группы оксазафосфоринов (производных азотистых ипритов), обладающий противоопухолевым и выраженным иммуносупрессивным действием. Сам по себе циклофосфамид неактивен и превращается в действующие токсичные для клеток метаболиты в печени.

Препарат применяют в онкологии и онкогематологии, а также при тяжёлых аутоиммунных заболеваниях: волчаночном нефрите, ANCA-ассоциированных васкулитах (воспалении сосудов с антителами к цитоплазме нейтрофилов), некоторых формах гломерулонефрита с нефротическим синдромом. Выпускается в таблетках по 50 мг и в виде порошка для внутривенного введения.

⚙️ Механизм действия

В печени ферменты системы цитохрома P450 превращают циклофосфамид в 4-гидроксициклофосфамид и альдофосфамид. В клетках они распадаются на фосфорамидный иприт и акролеин. Фосфорамидный иприт образует поперечные сшивки между нитями ДНК, что нарушает её копирование и запускает апоптоз (запрограммированную гибель клетки). Наиболее чувствительны активно делящиеся клетки.

Иммуносупрессивный эффект связан с подавлением размножения активированных В- и Т-лимфоцитов и снижением выработки аутоантител. Акролеин лечебного действия не имеет и отвечает за повреждение слизистой мочевого пузыря.

При приёме внутрь препарат почти полностью всасывается. Период полувыведения составляет около 7 часов у взрослых и около 4 часов у детей. Выводится в основном почками в виде метаболитов. Индукторы печёночных ферментов ускоряют его активацию и могут усиливать токсичность.

✅ Показания

Области применения циклофосфамида

Область	Клинические ситуации
Онкогематология	Острый лимфобластный и хронический лимфолейкоз, лимфома Ходжкина и неходжкинские лимфомы, множественная миелома
Солидные опухоли	Рак молочной железы и яичников, нейробластома, ретинобластома, саркомы в составе комбинированных схем
Нефрология	Волчаночный нефрит III–IV класса, отдельные формы мембранозной нефропатии и нефротического синдрома, быстропрогрессирующий гломерулонефрит
Ревматология	ANCA-ассоциированные васкулиты с поражением органов, тяжёлые проявления системной красной волчанки и других системных болезней соединительной ткани
Трансплантология и гематология	Подготовка (кондиционирование) к пересадке кроветворных стволовых клеток, аутоиммунная гемолитическая анемия

💊 Как применяют

Режим зависит от болезни, схемы и переносимости, а при сочетании с другими цитостатиками дозы снижают. Препарат назначает и контролирует врач с опытом противоопухолевой или иммуносупрессивной терапии; сведения ниже приведены в ознакомительных целях.

• Внутривенные режимы по инструкции — от 50–100 мг/м² ежедневно в течение 2–3 недель до 1500–2000 мг/м² каждые 3–4 недели.
• Внутрь обычно 1–3 мг/кг (50–200 мг) в сутки в течение 2–3 недель.
• При волчаночном нефрите по рекомендациям KDIGO используют низкодозовую схему Euro-Lupus (500 мг внутривенно каждые 2 недели, всего 6 введений) или высокодозовую схему NIH (0,5–1 г/м² ежемесячно 6 месяцев) вместе с глюкокортикоидами.

🛡️ Профилактика токсичности

• Обильное питьё или инфузии и частое мочеиспускание для защиты мочевого пузыря; при высоких дозах назначают месну, связывающую акролеин.
• Общий анализ крови перед каждым курсом: наибольшее снижение лейкоцитов отмечается примерно на 7–14-й день.
• Коррекция дозы и тщательный контроль при почечной недостаточности.

🚫 Противопоказания

• Повышенная чувствительность к циклофосфамиду.
• Тяжёлое угнетение функции костного мозга.
• Цистит, задержка мочи, обструкция мочевых путей.
• Активные инфекции.
• Беременность и грудное вскармливание.

⚠️ Побочные эффекты

Основные нежелательные явления

Система	Нежелательные явления
Кроветворение	Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия
Инфекции	Бактериальные, вирусные и оппортунистические, в том числе пневмоцистная пневмония
Мочевыделение	Геморрагический цистит, фиброз мочевого пузыря
Репродуктивная система	Аменорея, преждевременная недостаточность яичников, снижение выработки сперматозоидов; бесплодие может быть необратимым
Пищеварение и кожа	Тошнота, рвота, мукозит, выпадение волос
Отдалённые эффекты	Вторичные опухоли: рак мочевого пузыря, миелодиспластические и лимфопролиферативные заболевания
Прочие	Кардиотоксичность при высоких дозах, фиброз лёгких, гипонатриемия, веноокклюзионная болезнь печени

Риск бесплодия зависит от возраста и суммарной дозы. Для сохранения фертильности у молодых женщин обсуждают агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона во время курса и криоконсервацию ооцитов или эмбрионов до начала лечения.

🤰 Беременность и планирование

Применение в I триместре связано с риском пороков развития (циклофосфамидная эмбриопатия: дефекты черепа и лица, конечностей, задержка развития) и гибели эмбриона. Во время лечения женщины и мужчины должны пользоваться надёжной контрацепцией. Препарат проникает в грудное молоко.

Сообщества ревматологов рекомендуют отменять циклофосфамид заранее до зачатия (Британское общество ревматологов указывает срок не менее 3 месяцев) и переводить пациентку на совместимые с беременностью препараты: азатиоприн, гидроксихлорохин, такролимус. Во II–III триместре его применяют лишь при угрожающих жизни проявлениях болезни у матери.

🔄 Лекарственные взаимодействия

• Индукторы печёночных ферментов усиливают образование активных метаболитов и токсичность.
• Аллопуринол может усиливать угнетение костного мозга.
• Антрациклины (доксорубицин, даунорубицин) повышают кардиотоксичность.
• Другие иммунодепрессанты суммарно повышают риск инфекций и вторичных опухолей.
• Суксаметоний на фоне циклофосфамида дольше расслабляет мышцы.
• Живые вакцины противопоказаны, грейпфрутовый сок не рекомендуется.