Азатиоприн (Имуран)

АЗАТИОПРИН (ИМУРАН; AZATHIOPRINE)

1. Определение

Азатиоприн представляет собой иммуносупрессивное средство из группы тиопуринов (антиметаболитов пуринового обмена), являющееся пролекарством 6-меркаптопурина. Препарат подавляет пролиферацию активированных T- и B-лимфоцитов и применяется для профилактики отторжения трансплантата, при ревматических и аутоиммунных заболеваниях, а в гастроэнтерологии — для поддержания ремиссии болезни Крона и язвенного колита, отмены системных глюкокортикостероидов при гормонозависимом течении и при рефрактерной целиакии 1 типа. Действие развивается медленно, поэтому азатиоприн не используется для лечения острой атаки. Выпускается в таблетках по 50 мг под торговыми наименованиями Имуран, Азатиоприн и другими.

2. Механизм действия

Встраивание в обмен пуриновых нуклеотидов:

После всасывания азатиоприн преимущественно неферментативно, при участии глутатиона, превращается в 6-меркаптопурин. Далее 6-меркаптопурин метаболизируется по трём конкурирующим путям: фермент гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза запускает образование активных 6-тиогуаниновых нуклеотидов (6-ТГН); тиопуринметилтрансфераза (ТПМТ) переводит его в 6-метилмеркаптопурин и его производные; ксантиноксидаза окисляет до неактивной 6-тиомочевой кислоты. 6-ТГН встраиваются в ДНК и РНК, нарушают синтез пуринов и тормозят деление быстро пролиферирующих клеток, прежде всего лимфоцитов.

Индукция апоптоза T-лимфоцитов:

Один из метаболитов, 6-тиогуанозинтрифосфат, связывается с малой ГТФазой Rac1 вместо ГТФ и блокирует её активацию при костимуляции через CD28. В результате активированные T-клетки подвергаются апоптозу. Этот механизм объясняет медленное развитие эффекта: клиническое действие при воспалительных заболеваниях кишечника проявляется обычно через 2–3 месяца, а иногда позже.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Всасывание	Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта; биодоступность вариабельна
Превращение	Быстро превращается в 6-меркаптопурин в эритроцитах и тканях
Метаболизм	Внутриклеточно — через ТПМТ, ксантиноксидазу и путь образования 6-ТГН; активность ТПМТ генетически детерминирована
Период полувыведения	Плазменный период полувыведения азатиоприна и 6-меркаптопурина короткий (часы); активные 6-ТГН накапливаются в клетках неделями, что определяет длительность эффекта
Выведение	Преимущественно почками в виде метаболитов
Мониторинг	Возможно определение концентраций 6-ТГН и 6-метилмеркаптопурина в эритроцитах для оценки приверженности и подбора дозы

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Болезнь Крона	Гормонозависимое течение, поддержание ремиссии, профилактика послеоперационного рецидива в группах риска; в комбинации с инфликсимабом для повышения эффективности и снижения иммуногенности
Язвенный колит	Гормонозависимое течение и поддержание ремиссии, в том числе после купирования тяжёлой атаки циклоспорином
Рефрактерная целиакия 1 типа	Поддерживающая терапия после индукции глюкокортикостероидами (в том числе будесонидом); при рефрактерной целиакии 2 типа не применяется из-за риска ускорения перехода в лимфому
Трансплантология	Профилактика отторжения аллогенного трансплантата в составе комбинированной иммуносупрессии
Другие аутоиммунные заболевания	Аутоиммунный гепатит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системные васкулиты, дерматомиозит и другие (по инструкции и клиническим рекомендациям)

5. Способ применения и дозирование

Особенности назначения:

Воспалительные заболевания кишечника: По клиническим рекомендациям — 2–2,5 мг/кг массы тела в сутки внутрь; доза может набираться постепенно под контролем анализа крови.
До начала лечения: Желательно оценить активность или генотип ТПМТ (а в азиатских популяциях — и NUDT15); при промежуточной активности стартовую дозу снижают, при отсутствии активности тиопурины, как правило, не назначают.
Мониторинг: Общий анализ крови и печёночные пробы часто в первые 1–2 месяца, затем не реже 1 раза в 3 месяца на протяжении всего лечения.
Оценка эффекта: Не ранее чем через 3–4 месяца; продолжительность терапии при ВЗК обычно составляет годы.
Приём: После еды, что уменьшает тошноту; при выраженной диспепсии возможно деление суточной дозы.

6. Противопоказания

Основные противопоказания:

Гиперчувствительность к азатиоприну или 6-меркаптопурину.
Тяжёлое угнетение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения), в том числе на фоне полного дефицита ТПМТ.
Тяжёлые активные инфекции.
Перенесённый на тиопуринах панкреатит (повторное назначение не рекомендуется).
Вакцинация живыми вакцинами во время лечения.
С осторожностью: печёночная и почечная недостаточность, перенесённые злокачественные опухоли, серонегативность по вирусу Эпштейна — Барр у молодых мужчин. При ВЗК во время беременности терапию, как правило, продолжают по решению врача.

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Особенности
Кроветворение	Лейкопения, тромбоцитопения, анемия, редко агранулоцитоз и аплазия	Дозозависимо; может развиться в любой момент лечения, особенно при дефиците ТПМТ или NUDT15
Желудочно-кишечный тракт	Тошнота, рвота, диспепсия	Частая причина непереносимости; иногда помогает переход на меркаптопурин
Поджелудочная железа	Острый панкреатит	Идиосинкразическая реакция в первые недели; требует отмены
Печень	Повышение трансаминаз, холестаз, редко нодулярная регенераторная гиперплазия и веноокклюзионная болезнь	Связано с накоплением метилированных метаболитов
Инфекции	Бактериальные, вирусные (в том числе опоясывающий лишай, ЦМВ), оппортунистические	Особенно при сочетании с глюкокортикостероидами и биопрепаратами
Опухоли	Немеланомный рак кожи, лимфомы (в том числе ассоциированные с вирусом Эпштейна — Барр), редко гепатолиенальная T-клеточная лимфома	Риск лимфомы повышается в несколько раз, абсолютный риск остаётся низким; нужна защита от солнца и осмотр кожи
Общие реакции	Лихорадка, сыпь, артралгии, недомогание	Реакции гиперчувствительности, обычно в первые недели

8. Лекарственное взаимодействие

Аллопуринол, оксипуринол, тиопуринол: Блокируют ксантиноксидазу и резко повышают концентрацию активных метаболитов; при необходимости совместного применения дозу азатиоприна уменьшают до 1/4 исходной под контролем крови.
Фебуксостат: Также ингибирует ксантиноксидазу; совместное применение не рекомендуется.
Аминосалицилаты (месалазин, сульфасалазин): Могут ингибировать ТПМТ и усиливать миелотоксичность; необходим контроль анализа крови.
Миелотоксичные препараты (котримоксазол, ингибиторы АПФ, циклофосфамид и др.): Повышают риск угнетения кроветворения.
Варфарин: Возможно ослабление антикоагулянтного эффекта; нужен контроль МНО.
Живые вакцины: Противопоказаны на фоне лечения; инактивированные вакцины допустимы, но ответ на них может быть снижен.

Ключевое клиническое положение: Азатиоприн (Имуран) — базовый тиопуриновый иммуносупрессор, который при болезни Крона и язвенном колите помогает отказаться от глюкокортикостероидов и годами удерживает ремиссию, а в комбинации с инфликсимабом повышает его эффективность и снижает образование антител к нему. При рефрактерной целиакии 1 типа он служит поддерживающей терапией, тогда как при 2 типе не применяется. Препарат действует медленно, поэтому не подходит для лечения атаки. Безопасность лечения определяется оценкой ТПМТ до старта, регулярным контролем анализа крови и печёночных проб, отказом от сочетания с аллопуринолом без снижения дозы, вниманием к риску инфекций, рака кожи и лимфом. Назначение и отмену проводит врач с учётом индивидуального баланса пользы и риска.