Экстрапирамидные расстройства

ЭКСТРАПИРАМИДНЫЕ РАССТРОЙСТВА (EXTRAPYRAMIDAL DISORDERS)

1. Определение

Экстрапирамидные расстройства представляют собой группу двигательных нарушений, обусловленных дисфункцией базальных ганглиев и связанных с ними путей экстрапирамидной системы, которая регулирует мышечный тонус, позу, плавность и автоматизм движений. Они проявляются либо обеднением движений (паркинсонизм), либо избыточными непроизвольными движениями (дистония, хорея, тремор, тики), либо двигательным беспокойством (акатизия). Различают первичные экстрапирамидные заболевания, например болезнь Паркинсона, и вторичные, среди которых наибольшее практическое значение имеют лекарственно-индуцированные экстрапирамидные расстройства. Их вызывают препараты, блокирующие дофаминовые D2-рецепторы: антипсихотики, а также противорвотные и прокинетические средства, в первую очередь метоклопрамид. Именно риск экстрапирамидных расстройств ограничивает длительность применения метоклопрамида и определяет выбор прокинетиков, плохо проникающих в мозг.

2. Этиология и патогенез

Роль дофамина в базальных ганглиях:

Нигростриарный путь, идущий от чёрной субстанции к полосатому телу, использует дофамин как медиатор и поддерживает баланс между прямым и непрямым путями базальных ганглиев, а также между дофаминергической и холинергической передачей в стриатуме. Блокада D2-рецепторов в стриатуме нарушает этот баланс и создаёт относительный избыток холинергической активности, что лежит в основе острой дистонии и лекарственного паркинсонизма. Поэтому эти состояния уменьшаются при назначении центральных холинолитиков.

Механизмы поздних расстройств:

При длительной блокаде D2-рецепторов развивается их повышенная чувствительность (гиперчувствительность) и другие адаптивные изменения в базальных ганглиях, что рассматривается как основа поздней (тардивной) дискинезии. Механизм акатизии изучен меньше; предполагается участие дофаминергических мезокортикальных путей, а также норадренергической и серотонинергической систем.

Лекарственные причины и факторы риска:

Антипсихотики: высокопотентные типичные нейролептики (галоперидол и другие) имеют наибольший риск; атипичные антипсихотики вызывают экстрапирамидные эффекты реже, но не исключают их; к препаратам с дозозависимым риском относится и сульпирид.
Противорвотные и прокинетики: метоклопрамид хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и является одной из самых частых причин лекарственных экстрапирамидных расстройств в общей практике; домперидон, итоприд и акотиамид плохо проникают в мозг или не действуют на D2-рецепторы, поэтому экстрапирамидные эффекты для них нехарактерны.
Факторы риска: высокая доза и быстрое её повышение; для острой дистонии — молодой возраст и мужской пол; для паркинсонизма и поздней дискинезии — пожилой возраст и женский пол; длительность приёма; почечная недостаточность (накопление метоклопрамида); экстрапирамидные реакции в анамнезе.

3. Классификация

Форма	Сроки появления	Проявления
Острая дистония	Часы — первые дни после начала приёма или повышения дозы	Внезапные стойкие мышечные спазмы: кривошея, тризм, протрузия языка, окулогирный криз (насильственное отведение глаз вверх), опистотонус; редко ларингоспазм
Акатизия	Дни — недели	Мучительное внутреннее двигательное беспокойство, невозможность сидеть на месте, переминание с ноги на ногу, постоянная ходьба
Лекарственный паркинсонизм	Недели — месяцы	Брадикинезия, ригидность, тремор, маскообразное лицо, шаркающая походка; чаще симметричный
Поздняя (тардивная) дискинезия	Месяцы — годы приёма, иногда после отмены	Непроизвольные стереотипные движения губ, языка, челюсти (жевательные, причмокивающие), хореоподобные движения конечностей и туловища; может быть необратимой
Злокачественный нейролептический синдром	Чаще первые недели лечения	Жизнеугрожающее состояние: мышечная ригидность, лихорадка, нарушение сознания, вегетативная нестабильность, повышение креатинфосфокиназы

4. Клиническая картина

Острая дистония развивается внезапно и пугает пациента и окружающих: шея поворачивается или запрокидывается, челюсти сводит, язык выталкивается изо рта, глаза закатываются вверх. Состояние болезненно, но обычно обратимо и быстро купируется лечением; опасность представляет редкий ларингоспазм с нарушением дыхания.

Акатизию часто ошибочно принимают за усиление тревоги или возбуждения, что может привести к ошибочному повышению дозы препарата-виновника. Лекарственный паркинсонизм у пожилых пациентов нередко расценивают как начало болезни Паркинсона. Поздняя дискинезия сначала бывает малозаметной (движения губ и языка), пациент может её не осознавать; при прогрессировании нарушает речь, приём пищи и социальную жизнь.

5. Диагностика

Лекарственный анамнез: ключевой этап: выясняют приём антипсихотиков, метоклопрамида, сульпирида и других препаратов, сроки начала приёма и изменения доз, в том числе препаратов, купленных без рецепта.
Клиническое неврологическое обследование: оценка характера движений, тонуса, походки, симметричности симптомов.
Стандартизованные шкалы: шкала Симпсона — Ангуса для паркинсонизма, шкала акатизии Барнса, шкала патологических непроизвольных движений (AIMS) для поздней дискинезии; используются для оценки тяжести и динамики.
Дифференциальная диагностика: болезнь Паркинсона и другие нейродегенеративные заболевания, эпилептические приступы, психогенные двигательные расстройства, гепатолентикулярная дегенерация у молодых; при сомнениях проводят нейровизуализацию и другие исследования по показаниям.
При подозрении на злокачественный нейролептический синдром: определение креатинфосфокиназы, лейкоцитов, функции почек, электролитов; состояние требует экстренной госпитализации.

6. Лечение

Форма	Основные меры
Острая дистония	Отмена или снижение дозы препарата-виновника; центральные холинолитики (бипериден, тригексифенидил) или антигистаминные средства с холинолитическим действием (дифенгидрамин), при выраженных симптомах парентерально; эффект обычно наступает быстро
Акатизия	Снижение дозы или смена препарата; пропранолол в низких дозах; бензодиазепины; в отдельных случаях низкие дозы миртазапина
Лекарственный паркинсонизм	Отмена или снижение дозы; при необходимости продолжения антипсихотика — переход на препарат с меньшим риском; холинолитики или амантадин кратковременно; регресс может занимать недели и месяцы
Поздняя дискинезия	Пересмотр необходимости D2-блокатора; ингибиторы VMAT2 (валбеназин, дейтетрабеназин, тетрабеназин); холинолитики не помогают и могут ухудшать состояние
Злокачественный нейролептический синдром	Немедленная отмена препарата, интенсивная терапия, охлаждение, коррекция водно-электролитного баланса; по показаниям дантролен, бромокриптин

7. Профилактика, осложнения и прогноз

Профилактика при применении метоклопрамида:

Из-за риска неврологических осложнений Европейское агентство по лекарственным средствам в 2013 году ограничило применение метоклопрамида: короткие курсы до 5 дней, максимальная суточная доза 0,5 мг/кг (обычно до 30 мг), противопоказание у детей до 1 года. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) включило в инструкцию предупреждение о риске поздней дискинезии и рекомендует избегать применения дольше 12 недель. Поэтому при функциональной диспепсии и ГЭРБ метоклопрамид длительно не применяют, а при необходимости прокинетика выбирают препараты, плохо проникающие в мозг.

Осложнения и прогноз:

Острая дистония и акатизия обычно обратимы после устранения причины, однако акатизия значительно снижает приверженность лечению и ухудшает самочувствие. Лекарственный паркинсонизм у большинства пациентов регрессирует после отмены препарата, но иногда сохраняется, что может указывать на скрытое нейродегенеративное заболевание. Поздняя дискинезия может сохраняться годами и оставаться необратимой даже после отмены препарата, поэтому основное значение имеют профилактика, минимальные эффективные дозы и регулярная оценка двигательных функций при длительной терапии D2-блокаторами. Злокачественный нейролептический синдром без своевременного лечения может закончиться летально.

Ключевое клиническое положение: Экстрапирамидные расстройства — двигательные нарушения при дисфункции базальных ганглиев, наиболее частой предотвратимой причиной которых является приём блокаторов дофаминовых D2-рецепторов: антипсихотиков, а в гастроэнтерологии — метоклопрамида и сульпирида. Выделяют острую дистонию (часы — дни), акатизию (дни — недели), лекарственный паркинсонизм (недели — месяцы), позднюю дискинезию (месяцы — годы) и злокачественный нейролептический синдром. Острые формы обратимы и хорошо купируются холинолитиками или отменой препарата, тогда как поздняя дискинезия может стать необратимой. Поэтому метоклопрамид назначают только короткими курсами в минимальных дозах, а для длительного усиления моторики при функциональной диспепсии и ГЭРБ выбирают прокинетики, плохо проникающие в мозг или не действующие на D2-рецепторы (итоприд, домперидон с учётом его кардиальных рисков, акотиамид). Ключ к диагностике — тщательный лекарственный анамнез.