Элуксадолин

ЭЛУКСАДОЛИН (ELUXADOLINE)

1. Определение

Элуксадолин представляет собой препарат для лечения синдрома раздражённого кишечника с преобладанием диареи (СРК-Д) у взрослых, действующий на опиоидные рецепторы кишечника: он является агонистом мю- и каппа-опиоидных рецепторов и антагонистом дельта-опиоидных рецепторов. Сочетание этих эффектов замедляет моторику кишки, уменьшает секрецию и висцеральную чувствительность, при этом блокада дельта-рецепторов ограничивает избыточный запорный эффект, свойственный чистым мю-агонистам. Препарат одобрен FDA в 2015 году (торговое наименование Viberzi); Американская коллегия гастроэнтерологов (ACG, 2021) условно рекомендует его для облегчения общих симптомов СРК-Д. Главный специфический риск элуксадолина — панкреатит и спазм сфинктера Одди, прежде всего у пациентов без желчного пузыря.

В США элуксадолин относится к контролируемым веществам списка IV в связи с потенциалом злоупотребления, выявленным у лиц, употребляющих опиоиды с рекреационной целью.

2. Механизм действия

Смешанное действие на опиоидные рецепторы:

Активация мю-опиоидных рецепторов энтеральной нервной системы тормозит пропульсивную перистальтику и секрецию, что уменьшает частоту и разжиженность стула. Агонизм к каппа-рецепторам связывают со снижением висцеральной болевой чувствительности. Антагонизм к дельта-рецепторам, по данным доклинических исследований, ослабляет избыточное торможение моторики, поэтому риск запора ниже, чем при применении чистых мю-агонистов.

Местное действие:

Системная экспозиция элуксадолина низкая, препарат действует преимущественно в кишечнике. Тем не менее воздействие на мю-рецепторы гладкой мускулатуры сфинктера Одди может вызывать его спазм, что лежит в основе риска панкреатита и повышения печёночных ферментов.

Значение отсутствия желчного пузыря:

После холецистэктомии желчный пузырь перестаёт выполнять роль резервуара, смягчающего повышение давления в желчных протоках. При спазме сфинктера Одди у таких пациентов давление в протоковой системе нарастает быстрее, что объясняет преобладание тяжёлых случаев панкреатита именно в этой группе. После сообщений о таких случаях FDA в 2017 году выпустило предупреждение, и отсутствие желчного пузыря было внесено в перечень противопоказаний.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Системная экспозиция	Низкая; фармакокинетика линейна, кумуляции при приёме 2 раза в сутки нет
Время достижения Cmax	Около 1,5 часа после еды и 2 часов натощак; жирная пища снижает Cmax примерно на 50% и AUC примерно на 60%
Связь с белками плазмы	Около 81%
Метаболизм	Цитохромы P450 играют минимальную роль; препарат — субстрат транспортёра OATP1B1
Период полувыведения (T₁/₂)	3,7–6 часов
Выведение	Около 82% с калом, менее 1% с мочой
Нарушение функции печени	Экспозиция многократно повышается (при тяжёлой недостаточности — примерно в 16 раз)

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
СРК с преобладанием диареи у взрослых	Мужчины и женщины с СРК-Д при недостаточной эффективности диеты и стандартной терапии
Пациенты, не ответившие на лоперамид	Эффективность показана и у пациентов с недостаточным ответом на лоперамид

В двух 12-недельных регистрационных исследованиях комбинированный ответ (уменьшение наиболее сильной боли не менее чем на 30% и нормализация консистенции стула не менее чем в половине дней) при дозе 100 мг получили 25–30% пациентов против 16–17% на плацебо.

5. Способ применения и дозирование

Стандартная доза: 100 мг 2 раза в сутки во время еды.
Сниженная доза 75 мг 2 раза в сутки: при плохой переносимости 100 мг, одновременном приёме ингибиторов OATP1B1, лёгком или умеренном нарушении функции печени (класс A или B по Чайлд–Пью), умеренном или тяжёлом нарушении функции почек.
Запор: при развитии тяжёлого запора препарат отменяют.
Пропущенная доза: не восполняется двойным приёмом.

6. Противопоказания

Отсутствие желчного пузыря (после холецистэктомии).
Известная или подозреваемая обструкция желчных протоков, заболевание или дисфункция сфинктера Одди.
Алкоголизм, злоупотребление алкоголем или употребление более 3 порций алкоголя в день.
Панкреатит или структурные заболевания поджелудочной железы в анамнезе.
Тяжёлое нарушение функции печени (класс C по Чайлд–Пью).
Хронический или тяжёлый запор в анамнезе, известная или подозреваемая механическая кишечная непроходимость.
Гиперчувствительность к элуксадолину.

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Частота (100 мг / плацебо)
Желудочно-кишечный тракт	Запор	8% / 2%
Желудочно-кишечный тракт	Тошнота	7% / 5%
Желудочно-кишечный тракт	Боль в животе	7% / 4%
Желудочно-кишечный тракт	Рвота	4% / 1%
Печень и поджелудочная железа	Спазм сфинктера Одди с болью в животе и повышением ферментов печени или липазы	Около 0,8%
Поджелудочная железа	Панкреатит, включая тяжёлые и летальные случаи (преимущественно у пациентов без желчного пузыря, чаще в первую неделю лечения)	Редко
Иммунная система	Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию	Редко (постмаркетинговые данные)

8. Лекарственное взаимодействие

Ингибиторы OATP1B1 (циклоспорин, гемфиброзил, ритонавир, рифампицин, элтромбопаг): повышают экспозицию элуксадолина (циклоспорин — AUC в 4,4 раза); применяют дозу 75 мг 2 раза в сутки.
Средства, вызывающие запор (алосетрон, холиноблокаторы, опиоиды): комбинации следует избегать; лоперамид допустим эпизодически, но не постоянно.
Розувастатин: элуксадолин повышает его экспозицию; используют наименьшую эффективную дозу статина.
Алкоголь: повышает риск острого панкреатита.

Ключевое клиническое положение: Элуксадолин — смешанный агонист мю- и каппа-опиоидных рецепторов и антагонист дельта-рецепторов, действующий преимущественно в кишечнике и применяемый для лечения синдрома раздражённого кишечника с преобладанием диареи у взрослых. Препарат одобрен FDA в 2015 году и условно рекомендован ACG; в регистрационных исследованиях комбинированный ответ по боли и стулу получали 25–30% пациентов против 16–17% на плацебо. Стандартная доза — 100 мг 2 раза в сутки во время еды, сниженная — 75 мг 2 раза в сутки. Ключевой риск — спазм сфинктера Одди и панкреатит, в том числе тяжёлый, поэтому элуксадолин противопоказан пациентам без желчного пузыря, с заболеваниями желчных путей и поджелудочной железы, злоупотребляющим алкоголем, а также при тяжёлой печёночной недостаточности и тяжёлом запоре.