Эртапенем

ЭРТАПЕНЕМ (ERTAPENEM)

1. Определение

Эртапенем представляет собой антибактериальный препарат из группы карбапенемов, обладающий широким спектром бактерицидного действия, стабильностью к большинству бета-лактамаз и длительным периодом полувыведения, что позволяет применять его в режиме однократного суточного дозирования. Механизм действия основан на связывании с пенициллин-связывающими белками бактериальной клеточной стенки, что приводит к нарушению синтеза пептидогликана и лизису бактерий. Эртапенем отличается от других карбапенемов отсутствием активности в отношении Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp., но сохраняет высокую активность в отношении большинства энтеробактерий, включая ESBL-продуценты, анаэробов и грамположительных бактерий. Эртапенем не требует совместного введения с ингибиторами дегидропептидазы-1, имеет хорошее проникновение в ткани, но ограниченное проникновение через гематоэнцефалический барьер, что делает его препаратом выбора для лечения инфекций брюшной полости, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, а также внебольничной пневмонии, вызванной чувствительными возбудителями.

2. Механизм действия и спектр активности

Механизм действия:

Эртапенем, как и другие бета-лактамные антибиотики, ингибирует синтез клеточной стенки бактерий путем связывания с пенициллин-связывающими белками (ПСБ-1, ПСБ-2, ПСБ-3), нарушая поперечное сшивание пептидогликановых цепей, что вызывает образование сферопластов и осмотический лизис бактериальной клетки. Препарат обладает высокой стабильностью к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы, цефалоспориназы и бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL), однако разрушается некоторыми карбапенемазами (KPC, NDM, VIM, IMP). Эртапенем не гидролизуется дегидропептидазой-1 почечных канальцев и поэтому используется без комбинации с циластатином.

Спектр активности (клинически значимые микроорганизмы):

Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (пенициллин-чувствительные штаммы), Enterococcus faecalis (ограниченная активность).
Грамотрицательные аэробы: Escherichia coli (включая ESBL-продуценты), Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia marcescens, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia spp., Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis.
Анаэробы: Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Clostridium spp. (включая Clostridium perfringens), Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp., Prevotella spp.

Микроорганизмы, устойчивые к эртапенему:

Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium, метициллин-резистентные стафилококки (MRSA), большинство штаммов Burkholderia cepacia, а также бактерии, продуцирующие карбапенемазы (KPC, NDM, VIM, IMP).

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Всасывание	Только парентерально (внутривенно или внутримышечно), биодоступность 100% (в/в), 90% (в/м)
Максимальная концентрация (Cmax)	150–160 мкг/мл (после в/в введения 1 г за 30 мин), достигается в конце инфузии; 80–100 мкг/мл (после в/м введения)
Связь с белками плазмы	90–95% (высокая связь, обратимая, не зависит от концентрации)
Объем распределения (Vd)	0,1–0,2 л/кг (ограничен, преимущественно внутрисосудистое распределение)
Проникновение в ткани	Хорошее проникновение в легочную ткань, перитонеальную жидкость, мягкие ткани, простату, желчь, но ограниченное проникновение через гематоэнцефалический барьер (5–10% концентрации в плазме при воспалении)
Метаболизм	Метаболизируется незначительно (10–20%) в печени с образованием неактивного метаболита
Период полувыведения (T₁/₂)	4 часа (увеличивается при почечной недостаточности, пролонгированное действие позволяет вводить 1 раз в сутки)
Выведение	50–60% выводится почками (клубочковая фильтрация, канальцевая секреция) в неизмененном виде, 40–50% — через кишечник и с желчью

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация	Типичные возбудители
Внутрибрюшные инфекции	Аппендицит с перитонитом, холецистит, холангит, абсцесс брюшной полости, перитонит (в том числе послеоперационный)	Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Bacteroides fragilis, Clostridium spp., Peptostreptococcus spp.
Осложненные инфекции мочевыводящих путей	Пиелонефрит, уросепсис, инфекции при катетеризации мочевого пузыря	Escherichia coli (включая ESBL-продуценты), Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Morganella morganii
Инфекции кожи и мягких тканей	Диабетическая стопа (включая смешанные инфекции), инфицированные язвы, флегмоны, некротический фасциит, абсцессы	Staphylococcus aureus (MSSA), Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Klebsiella spp., Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.
Внебольничная пневмония	Внебольничная пневмония (включая тяжелые формы, не требующие антисинегнойной терапии)	Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli (редко), Klebsiella pneumoniae
Сепсис и бактериемия	Сепсис неясной этиологии (при невозможности исключить полимикробную флору)	Смешанная аэробно-анаэробная флора, включая грамотрицательные и анаэробные бактерии

5. Способ применения и дозирование

Стандартные схемы дозирования:

Взрослые: 1 г 1 раз в сутки внутривенно (в/в) или внутримышечно (в/м).
Дети (13–17 лет, масса тела > 50 кг): 1 г 1 раз в сутки в/в или в/м.
Дети (3–12 лет, масса тела ≤ 50 кг): 15 мг/кг (максимально 1 г) 2 раза в сутки (для более тяжелых инфекций) или 1 раз в сутки (для менее тяжелых).
Дети (0–2 года): 15 мг/кг 2 раза в сутки (интервал 12 часов).
Длительность курса: 5–14 дней (зависит от клинической ситуации и тяжести инфекции).

Способ введения:

Внутривенно капельно (30-минутная инфузия) или внутримышечно (глубоко, не более 1 г в одном месте).
Разводится в физиологическом растворе или 5% растворе декстрозы (для в/в) или в 0,9% растворе натрия хлорида (для в/м) с лидокаином для уменьшения боли.
Не совместим с другими антибиотиками в одном растворе (риск взаимодействия).

6. Коррекция дозы при почечной недостаточности

Клиренс креатинина (мл/мин)	Рекомендуемая доза
≥ 30	Без коррекции (1 г 1 раз/сут)
10–29	0,5 г (500 мг) 1 раз/сут
≤ 9	0,5 г (500 мг) 1 раз/сут
Гемодиализ	0,5 г (500 мг) 1 раз/сут (после диализа); дополнительная доза после сеанса диализа не требуется

7. Противопоказания

Абсолютные:

Гиперчувствительность к эртапенему или другим карбапенемам.
Тяжелые аллергические реакции на пенициллины, цефалоспорины, монобактамы или другие бета-лактамные антибиотики (перекрестная реактивность).

Относительные (с осторожностью):

Беременность (категория B, польза должна превышать риск; не рекомендуется в I триместре).
Период грудного вскармливания (применяется с осторожностью, рекомендуется прерывание кормления на время лечения).
Пациенты с почечной недостаточностью (требуется коррекция дозы при КК < 30 мл/мин).
Пациенты с печеночной недостаточностью (коррекция дозы не требуется, но контроль печеночных проб обязателен).
Пациенты с псевдомембранозным колитом в анамнезе.
Пациенты с эпилепсией и судорожными состояниями (повышенный риск судорог при высоких дозах).

8. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Частота
Желудочно-кишечный тракт	Диарея, тошнота, рвота, боль в животе, метеоризм, дисбактериоз, псевдомембранозный колит (Clostridium difficile)	5–10% (диарея наиболее частый побочный эффект)
Нервная система	Головная боль, головокружение, парестезии, слабость, судороги (очень редко, при высоких дозах и почечной недостаточности)	Редко (1–2%)
Кожные покровы	Сыпь, зуд, крапивница, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона (очень редко)	Редко (0,5–2%)
Аллергические реакции	Анафилаксия, ангионевротический отек, эозинофилия	Очень редко (< 0,1%)
Печень	Транзиторное повышение АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, холестаз	Редко (1–3%)
Кроветворная система	Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия, анемия	Редко (1–2%)
Почки	Повышение креатинина, мочевины, острая почечная недостаточность	Редко (1–2%)
Местные реакции	Боль в месте введения, инфильтрация, флебит (особенно при внутримышечном введении)	5–10% (особенно в/м)

9. Лекарственное взаимодействие

Пробенецид может увеличивать концентрацию эртапенема за счет снижения его почечного клиренса.
Совместное применение с вальпроевой кислотой (вальпроатом натрия) снижает концентрацию противосудорожного препарата в плазме, повышая риск развития судорожного синдрома (не рекомендуется комбинировать).
Аминогликозиды, петлевые диуретики и другие нефротоксичные препараты требуют осторожности при совместном применении (контроль креатинина).
При совместном применении с антикоагулянтами непрямого действия (варфарин) требуется контроль МНО.

Ключевое клиническое положение: Эртапенем является эффективным карбапенемом с уникальным фармакокинетическим профилем, позволяющим применять его в режиме однократного суточного дозирования, что делает его удобным для лечения пациентов с тяжелыми инфекциями в амбулаторных условиях или в условиях стационара с переходом на пероральную терапию. Его спектр охватывает большинство энтеробактерий, включая ESBL-продуценты, анаэробные бактерии и грамположительные кокки, что делает его оптимальным выбором для лечения внутрибрюшных инфекций, осложненных инфекций мочевыводящих путей, инфекций кожи и мягких тканей, а также внебольничной пневмонии. Основным клиническим ограничением является отсутствие активности в отношении Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii, что требует дифференцированного подхода при выборе эмпирической терапии у пациентов с риском инфицирования данными возбудителями. Благодаря высокой связываемости с белками плазмы (90–95%) и длительному T₁/₂ (4 часа) эртапенем обладает улучшенным профилем безопасности по сравнению с другими карбапенемами, но требует коррекции дозы при значимой почечной недостаточности. Пациентам с тяжелыми аллергическими реакциями на бета-лактамы в анамнезе препарат противопоказан. При появлении диареи или неврологических симптомов необходима консультация врача. Самостоятельное применение эртапенема в домашних условиях без контроля врача не рекомендуется.