Фидаксомицин (Дификлир)

ФИДАКСОМИЦИН (ДИФИКЛИР; FIDAXOMICIN)

1. Определение

Фидаксомицин представляет собой макроциклический антибиотик узкого спектра действия, применяемый внутрь для лечения инфекции, вызванной Clostridioides difficile. Препарат подавляет РНК-полимеразу бактерий, оказывает бактерицидное действие на C. difficile, минимально всасывается из кишечника и в значительно меньшей степени, чем ванкомицин, нарушает нормальную микробиоту толстой кишки. При сопоставимой с ванкомицином частоте клинического излечения фидаксомицин реже приводит к рецидивам инфекции, поэтому в рекомендациях IDSA/SHEA (2021) и ESCMID (2021) он указан как предпочтительный препарат при первом эпизоде и рецидивах инфекции C. difficile. Торговое наименование в Европе — Дификлир (Dificlir), в США — Dificid.

Препарат одобрен FDA и Европейским агентством по лекарственным средствам в 2011 году. Выпускается в таблетках по 200 мг; для детей существует лекарственная форма в виде гранул для приготовления суспензии для приёма внутрь.

2. Механизм действия

Ингибирование РНК-полимеразы:

Фидаксомицин связывается с ДНК-зависимой РНК-полимеразой бактерий и препятствует начальному этапу транскрипции (раскрытию ДНК в комплексе с сигма-фактором). Сайт связывания отличается от сайта рифамицинов, поэтому перекрёстной резистентности с рифампицином и рифаксимином не наблюдается. Действие бактерицидное и зависит от времени.

Особенности спектра:

Препарат высокоактивен в отношении C. difficile и ряда других клостридий, умеренно активен против некоторых грамположительных бактерий и практически не действует на грамотрицательную флору, включая представителей рода Bacteroides. Благодаря этому сохраняется значительная часть нормальной микробиоты кишечника, обеспечивающей колонизационную резистентность. В экспериментальных исследованиях фидаксомицин и его основной метаболит подавляли споруляцию и продукцию токсинов C. difficile, что также может вносить вклад в снижение частоты рецидивов.

3. Фармакокинетика

4. Показания к применению

• Инфекция, вызванная Clostridioides difficile, у взрослых и детей (возрастные ограничения определяются лекарственной формой и инструкцией).

• Первый эпизод инфекции: препарат выбора согласно IDSA/SHEA и ESCMID; при недоступности применяют ванкомицин внутрь.

• Рецидив инфекции: предпочтителен, особенно если первый эпизод лечили ванкомицином или метронидазолом.

• Пациенты с высоким риском рецидива (пожилой возраст, иммуносупрессия, необходимость продолжения системной антибиотикотерапии, предшествующие рецидивы).

Фидаксомицин не предназначен для лечения системных инфекций, поскольку не создаёт терапевтических концентраций в крови.

5. Способ применения и дозирование

• Стандартный режим (взрослые): 200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 10 дней.

• Расширенный пульсовый режим (взрослые): 200 мг 2 раза в сутки в 1–5-й дни, затем 200 мг 1 раз в сутки через день с 7-го по 25-й день; режим изучен в исследовании EXTEND и рассматривается в рекомендациях как вариант при высоком риске рецидива.

• Дети: дозирование по массе тела с использованием суспензии согласно инструкции.

• Особые группы: коррекции дозы у пожилых и при нарушении функции почек не требуется; данные о применении при тяжёлой печёночной недостаточности ограничены.

Доказательная база:

В двух рандомизированных исследованиях III фазы (опубликованы в 2011–2012 годах) фидаксомицин 200 мг 2 раза в сутки не уступал ванкомицину 125 мг 4 раза в сутки по частоте клинического излечения, но достоверно реже приводил к рецидиву в течение 4 недель после лечения. В первом исследовании (Louie и соавт., NEJM, 2011) частота рецидивов составила 15,4% против 25,3% при лечении ванкомицином. Преимущество было менее выражено при инфекции, вызванной гипервирулентным штаммом BI/NAP1/027.

6. Побочные эффекты

По переносимости фидаксомицин в клинических исследованиях был сопоставим с ванкомицином.

7. Противопоказания

• Гиперчувствительность к фидаксомицину или вспомогательным веществам.

• С осторожностью: аллергия на макролиды в анамнезе, тяжёлая печёночная недостаточность, тяжёлая почечная недостаточность (ограниченные данные).

• Беременность: применения рекомендуется избегать в качестве меры предосторожности; при грудном вскармливании решение принимается с учётом пользы и риска.

8. Лекарственное взаимодействие

• Мощные ингибиторы P-гликопротеина (циклоспорин, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон, амиодарон): повышают концентрации фидаксомицина и OP-1118 в плазме; по европейской инструкции совместное применение не рекомендуется.

• Субстраты P-гликопротеина (дигоксин, дабигатрана этексилат): фидаксомицин является слабым ингибитором P-гликопротеина в кишечнике; при сочетании с препаратами с узким терапевтическим окном требуется осторожность.

• Другие антибиотики: продолжение системной антибактериальной терапии повышает риск рецидива инфекции C. difficile; по возможности её сокращают или отменяют.

Ключевое клиническое положение: Фидаксомицин (Дификлир) — макроциклический антибиотик узкого спектра, ингибирующий бактериальную РНК-полимеразу и действующий бактерицидно на Clostridioides difficile. Препарат почти не всасывается, создаёт высокие концентрации в кишке и мало повреждает нормальную микробиоту, в том числе Bacteroides. При сопоставимой с ванкомицином частоте излечения фидаксомицин реже приводит к рецидивам, поэтому IDSA/SHEA и ESCMID (2021) называют его предпочтительным препаратом при первом эпизоде и рецидивах инфекции C. difficile. Стандартная схема у взрослых — 200 мг 2 раза в сутки 10 дней; при высоком риске рецидива возможен расширенный пульсовый режим до 25-го дня. Переносимость сопоставима с ванкомицином; следует учитывать возможную перекрёстную аллергию с макролидами и взаимодействия с мощными ингибиторами P-гликопротеина. Для системных инфекций препарат не применяется.