Гемолитико-уремический синдром (ГУС)

ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ (ГУС; HEMOLYTIC UREMIC SYNDROME, HUS)

1. Определение

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) представляет собой форму тромботической микроангиопатии, характеризующуюся триадой признаков: микроангиопатической гемолитической анемией с появлением фрагментированных эритроцитов (шизоцитов), тромбоцитопенией потребления и острым повреждением почек. Наиболее частой формой является типичный ГУС, развивающийся после кишечной инфекции, вызванной шига-токсин-продуцирующими штаммами кишечной палочки (STEC, в частности серотипом O157:H7), реже Shigella dysenteriae 1-го типа. Типичный ГУС — ведущая причина острого почечного повреждения у детей раннего возраста. Риск его развития объясняет, почему при кровянистой диарее не рекомендуется применять лоперамид, а назначение антибиотиков при подтверждённой или вероятной STEC-инфекции, как правило, не рекомендуется.

Помимо типичного выделяют атипичный ГУС, связанный с генетически обусловленной или приобретённой неконтролируемой активацией альтернативного пути комплемента, а также вторичные формы (при пневмококковой инфекции, беременности, злокачественной артериальной гипертензии, приёме ряда лекарств, трансплантации). Эти формы различаются по механизму, лечению и прогнозу.

2. Этиология и патогенез

Типичный (STEC-ассоциированный) ГУС:

Источником инфекции служат недостаточно прожаренный говяжий фарш, непастеризованное молоко и соки, загрязнённые овощи и проростки, вода; возможна передача от человека к человеку и при контакте с сельскохозяйственными животными. Крупная вспышка в Германии в 2011 году была вызвана штаммом E. coli O104:H4 и затронула преимущественно взрослых.

Сами бактерии в кровь, как правило, не проникают: шига-токсины (Stx1 и Stx2) всасываются через повреждённую слизистую кишки, переносятся кровью к органам-мишеням и связываются с рецептором глоботриаозилцерамидом (Gb3) на мембране эндотелиальных клеток, особенно в клубочках почек, а также в головном мозге и кишке. Попадая внутрь клетки, токсин блокирует синтез белка на рибосомах, вызывая гибель эндотелия. Повреждённый эндотелий запускает адгезию и активацию тромбоцитов, образование микротромбов в мелких сосудах; эритроциты механически разрушаются при прохождении через частично закупоренные капилляры, тромбоциты расходуются, а ишемия клубочков приводит к острому повреждению почек.

Почему опасны лоперамид и антибиотики:

• Лоперамид и другие антиперистальтические средства: замедляют выведение возбудителя и токсина, увеличивают время его контакта со слизистой и всасывание; в наблюдательных исследованиях их применение ассоциировалось с более высоким риском ГУС и неврологических осложнений.

• Антибиотики: ряд антибактериальных препаратов (особенно фторхинолоны и другие индукторы SOS-ответа бактерий) может усиливать выработку и высвобождение шига-токсина из разрушающихся бактерий. Данные о влиянии отдельных классов противоречивы, однако клинические рекомендации (в том числе IDSA) не рекомендуют назначать антибиотики при STEC O157 и других штаммах, продуцирующих Stx2.

Атипичный ГУС:

Обусловлен мутациями генов регуляторов комплемента (фактор H, фактор I, мембранный кофакторный белок CD46, тромбомодулин), активирующими мутациями C3 и фактора B или антителами к фактору H. Пусковым фактором нередко выступают инфекция, беременность или операция. Течение склонно к рецидивам и прогрессированию до терминальной почечной недостаточности.

3. Клиническая картина

Типичный ГУС обычно развивается через несколько дней (в среднем около недели) после начала диареи, которая у большинства пациентов становится кровянистой; характерны схваткообразные боли в животе, а лихорадка часто отсутствует или невысокая. К моменту манифестации ГУС диарея нередко уже стихает. Синдром развивается лишь у части инфицированных: чаще у детей до 5 лет и пожилых людей.

• Гематологические проявления: бледность, слабость, желтушность кожи вследствие гемолиза; петехии и редко кровотечения на фоне тромбоцитопении.

• Почечные проявления: олигурия или анурия, отёки, артериальная гипертензия, гематурия и протеинурия; около половины детей требуют заместительной почечной терапии в острый период.

• Внепочечные проявления: поражение ЦНС (раздражительность, судороги, нарушение сознания, инсульт) — главная причина смерти в острой фазе; панкреатит с гипергликемией, поражение миокарда, тяжёлый колит с риском перфорации и инвагинации.

4. Диагностика

Дифференциальную диагностику проводят с тромботической тромбоцитопенической пурпурой, ДВС-синдромом, сепсисом, злокачественной гипертензией, HELLP-синдромом и аутоиммунными заболеваниями. Отсутствие диарейного продрома, семейный анамнез, рецидивирующее течение и отрицательные исследования на шига-токсин заставляют подозревать атипичный ГУС.

5. Лечение

Типичный ГУС:

Специфической терапии, доказанно влияющей на исход STEC-ГУС, не существует; лечение поддерживающее и проводится в стационаре с возможностью диализа.

• Тщательное поддержание водного баланса; по данным наблюдательных исследований, раннее адекватное внутривенное восполнение объёма при STEC-инфекции может снижать тяжесть поражения почек. При олигурии объём ограничивают с учётом диуреза.

• Заместительная почечная терапия (перитонеальный или гемодиализ) при анурии, гиперкалиемии, перегрузке объёмом, тяжёлом ацидозе.

• Переливание эритроцитарной массы при выраженной анемии; переливание тромбоцитов — только при кровотечении или перед инвазивными вмешательствами, поскольку оно может усиливать тромбообразование.

• Контроль артериального давления, электролитов, питания; лечение судорог.

• Отказ от антиперистальтических средств, опиоидов, НПВП и нефротоксичных препаратов; антибиотики при STEC-инфекции не назначают.

Эффективность плазмообмена и экулизумаба при типичном ГУС не доказана; их применение обсуждается индивидуально при тяжёлом неврологическом поражении.

Атипичный ГУС:

Препаратами выбора являются ингибиторы терминального комплекса комплемента — моноклональные антитела к C5 (экулизумаб, равулизумаб), требующие вакцинации против менингококковой инфекции и/или антибиотикопрофилактики. До их начала и при недоступности применяется плазмотерапия.

6. Осложнения и прогноз

При типичном ГУС большинство детей выздоравливают, однако летальность в острый период составляет несколько процентов и связана главным образом с поражением ЦНС. У значительной части перенёсших заболевание в отдалённом периоде выявляются протеинурия, артериальная гипертензия или снижение скорости клубочковой фильтрации, поэтому показано длительное наблюдение нефролога. Атипичный ГУС без терапии ингибиторами комплемента часто приводит к терминальной почечной недостаточности и рецидивирует, в том числе в трансплантате.

Профилактика типичного ГУС включает соблюдение гигиены, тщательную термическую обработку мяса, употребление пастеризованных молочных продуктов и безопасной воды, а также отказ от лоперамида и необоснованных антибиотиков при кровянистой диарее, особенно у детей.

Ключевое клиническое положение: Гемолитико-уремический синдром — тромботическая микроангиопатия с триадой: микроангиопатическая гемолитическая анемия с шизоцитами и отрицательной пробой Кумбса, тромбоцитопения и острое повреждение почек. Типичный ГУС развивается примерно через неделю после кровянистой диареи, вызванной шига-токсин-продуцирующей кишечной палочкой (чаще O157:H7), и является ведущей причиной острого почечного повреждения у маленьких детей. Шига-токсин повреждает эндотелий через рецептор Gb3, что запускает микротромбообразование. При кровянистой диарее не рекомендуется применять лоперамид, а при подтверждённой или вероятной STEC-инфекции — антибиотики, так как они ассоциируются с повышенным риском ГУС. Лечение типичного ГУС поддерживающее: баланс жидкости, диализ при необходимости, переливание эритроцитов; тромбоциты переливают только при кровотечении. Атипичный ГУС связан с нарушением регуляции комплемента и лечится ингибиторами C5 (экулизумаб, равулизумаб). После перенесённого ГУС необходимо длительное наблюдение функции почек.