Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП)

ГЛЮКОЗОЗАВИСИМЫЙ ИНСУЛИНОТРОПНЫЙ ПОЛИПЕПТИД (ГИП; ЖЕЛУДОЧНЫЙ ИНГИБИРУЮЩИЙ ПОЛИПЕПТИД; GLUCOSE-DEPENDENT INSULINOTROPIC POLYPEPTIDE, GIP)

1. Определение

Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) представляет собой пептидный гормон желудочно-кишечного тракта, который вырабатывается энтероэндокринными K-клетками слизистой оболочки двенадцатиперстной и начального отдела тощей кишки в ответ на поступление пищи. Вместе с глюкагоноподобным пептидом-1 (ГПП-1) ГИП относится к инкретинам — гормонам кишечника, которые усиливают секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы только при повышенном уровне глюкозы в крови. Благодаря этому механизму приём глюкозы внутрь вызывает значительно больший выброс инсулина, чем такое же повышение гликемии при внутривенном введении глюкозы. Помимо поджелудочной железы ГИП действует на жировую и костную ткань, а также на центральную нервную систему; рецептор ГИП стал мишенью современных сахароснижающих препаратов.

2. История и номенклатура

Гормон был выделен в начале 1970-х годов из тонкой кишки свиньи в работах Дж. Брауна и Р. Педерсона. Поскольку в экспериментах он подавлял секрецию соляной кислоты в желудке, его назвали желудочным ингибирующим полипептидом (gastric inhibitory polypeptide), что и дало аббревиатуру GIP. В дальнейшем было показано, что в физиологических концентрациях кислотоподавляющее действие гормона слабое, а основной его эффект — мощная стимуляция секреции инсулина после еды. Поэтому, сохранив аббревиатуру, гормон переименовали в глюкозозависимый инсулинотропный полипептид. В русскоязычной литературе используются оба названия и сокращение ГИП.

3. Синтез и секреция

Строение:

ГИП состоит из 42 аминокислотных остатков и образуется из более крупного предшественника (препроГИП) при процессинге прогормонконвертазой 1/3. K-клетки наиболее многочисленны в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки.

Стимулы секреции:

Главными стимулами выделения ГИП служат всасывающиеся нутриенты: глюкоза, длинноцепочечные жирные кислоты и некоторые аминокислоты; пищевой жир является особенно сильным стимулом. Глюкоза распознаётся K-клетками с участием натрий-глюкозного котранспортёра SGLT1. Поэтому концентрация ГИП в крови натощак низкая и повышается после приёма пищи, особенно богатой жирами и углеводами.

Инактивация:

Период полужизни ГИП в плазме составляет около 5–7 минут. Гормон быстро расщепляется ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4), которая отщепляет два N-концевых аминокислотных остатка, что лишает молекулу инсулинотропной активности. Этот же фермент разрушает ГПП-1, поэтому ингибиторы ДПП-4 (глиптины) повышают уровень обоих инкретинов.

4. Рецептор и механизм действия

Действие ГИП опосредовано специфическим рецептором (GIPR), который относится к рецепторам, сопряжённым с G-белками, класса B (II). Рецептор в большом количестве представлен на бета-клетках поджелудочной железы, а также на альфа-клетках, в жировой ткани, костной ткани, коре надпочечников, сердце и головном мозге. Связывание гормона с рецептором активирует аденилатциклазу и повышает содержание циклического АМФ, а также задействует сигнальные пути протеинкиназы А и протеинкиназы С. В бета-клетке это усиливает вход ионов кальция и экзоцитоз гранул инсулина, но только на фоне уже повышенной концентрации глюкозы: при нормальной или низкой гликемии инсулинотропный эффект ГИП минимален, что и отражено в названии гормона.

5. Физиологические эффекты

6. Инкретиновый эффект и ГИП при сахарном диабете 2 типа

Инкретиновым эффектом называют разницу в секреции инсулина при пероральном и внутривенном введении глюкозы, обеспечивающих одинаковую гликемию. По данным обзоров, ГИП и ГПП-1 вместе отвечают за значительную часть постпрандиального выброса инсулина у здорового человека, по разным оценкам от 25 до 70%.

При сахарном диабете 2 типа инкретиновый эффект резко ослаблен. Ведущую роль играет снижение ответа бета-клеток на гормон, причём нарушается преимущественно поздняя фаза секреции инсулина; данные о концентрации самого ГИП у таких пациентов неоднородны. Именно поэтому первые попытки лечить диабет агонистами рецептора ГИП считались бесперспективными, и терапия инкретиновыми препаратами развивалась в направлении ГПП-1. Описано частичное восстановление ответа на ГИП на фоне сахароснижающей терапии (инсулин, препараты сульфонилмочевины, ингибиторы ДПП-4).

7. ГИП как мишень терапии

• Ингибиторы ДПП-4: препараты этой группы (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин и другие) замедляют разрушение ГИП и ГПП-1 и тем самым усиливают их глюкозозависимое инсулинотропное действие.

• Двойные агонисты рецепторов ГИП и ГПП-1: тирзепатид — первый препарат, сочетающий в одной молекуле активность в отношении рецепторов ГИП и ГПП-1. В клинических исследованиях он показал более выраженное снижение гликированного гемоглобина и массы тела, чем агонист рецепторов ГПП-1 семаглутид. Препарат применяется при сахарном диабете 2 типа и ожирении; наиболее частые нежелательные явления — дозозависимые желудочно-кишечные реакции.

• Многокомпонентные агонисты: разрабатываются молекулы, одновременно воздействующие на рецепторы ГИП, ГПП-1 и глюкагона; их место в практике будет определено по результатам исследований III фазы.

• Антагонисты рецептора ГИП: изучаются как возможное средство лечения ожирения, в том числе в комбинации с агонизмом к рецептору ГПП-1; вопрос о том, активация или блокада рецептора ГИП предпочтительнее для снижения массы тела, остаётся предметом научной дискуссии.

Ключевое клиническое положение: Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) — инкретиновый гормон из 42 аминокислот, выделяемый K-клетками двенадцатиперстной и проксимальной тощей кишки в ответ на поступление глюкозы и жиров. Он усиливает секрецию инсулина только при повышенной гликемии, стимулирует секрецию глюкагона при низкой гликемии, оказывает анаболическое действие на жировую ткань и влияет на костный метаболизм. Период полужизни гормона составляет около 5–7 минут из-за быстрого расщепления ДПП-4. При сахарном диабете 2 типа инсулинотропный ответ на ГИП ослаблен, что вносит вклад в снижение инкретинового эффекта. В клинической практике ГИП важен как мишень терапии: ингибиторы ДПП-4 продлевают действие эндогенных инкретинов, а двойной агонист рецепторов ГИП и ГПП-1 тирзепатид применяется для лечения сахарного диабета 2 типа и ожирения.