Гормонорезистентность (стероидорезистентность)

ГОРМОНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ (СТЕРОИДОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ; STEROID REFRACTORINESS)

1. Определение

Гормонорезистентность (стероидорезистентность) — отсутствие ремиссии при воспалительных заболеваниях кишечника, несмотря на адекватную терапию системными глюкокортикостероидами. Согласно российским клиническим рекомендациям и критериям Европейской организации по изучению болезни Крона и колита (ECCO), при среднетяжёлой атаке о гормонорезистентности говорят, если активность болезни сохраняется на фоне приёма преднизолона в дозе 0,75–1 мг/кг массы тела в сутки в течение 4 недель. При тяжёлой атаке язвенного колита, когда гормоны вводятся внутривенно, неэффективность оценивают значительно раньше, в течение нескольких дней. Гормонорезистентность является показанием к назначению иммуносупрессоров, генно-инженерных биологических препаратов, таргетных малых молекул, а в тяжёлых случаях — к хирургическому лечению.

2. Критерии и варианты

3. Причины и патогенез

Механизмы устойчивости к глюкокортикостероидам:

Гормоны действуют через внутриклеточный глюкокортикоидный рецептор, который подавляет активность провоспалительных транскрипционных факторов, прежде всего ядерного фактора каппа-би. При гормонорезистентности обсуждаются нарушения на нескольких уровнях: изменение соотношения изоформ рецептора, усиленное выведение гормона из клеток белками-переносчиками, преобладание воспалительных путей, мало чувствительных к гормонам, а также выраженность и распространённость самого воспаления. Ни один из этих механизмов не используется для рутинной диагностики, поэтому резистентность устанавливается клинически.

Ложная резистентность:

Нередко отсутствие ответа объясняется не устойчивостью к гормонам, а другими причинами: присоединившейся инфекцией, осложнениями болезни Крона (абсцесс, стриктура), неправильным диагнозом, недостаточной дозой или нарушением режима приёма. Их исключение — обязательный этап обследования.

4. Диагностика

Подтверждение активного воспаления:

Активность оценивают по клиническим индексам (например, индексу Мейо при язвенном колите), С-реактивному белку, фекальному кальпротектину и эндоскопической картине. При болезни Крона для исключения осложнений выполняют магнитно-резонансную или компьютерную энтерографию, при подозрении на абсцесс — ультразвуковое исследование или томографию.

Обязательные исключения:

• Инфекция Clostridioides difficile: исследование кала на токсины.

• Цитомегаловирусный колит: при тяжёлом и гормонорезистентном колите — биопсия слизистой с иммуногистохимическим исследованием или определением ДНК вируса в ткани.

• Другие кишечные инфекции: бактериологическое исследование кала.

• Осложнения: абсцессы, свищи, стриктуры при болезни Крона, токсическая дилатация толстой кишки при колите.

• Приверженность лечению: регулярность приёма назначенной дозы.

Прогностическая оценка тяжёлой атаки:

При тяжёлом язвенном колите на 3-й день внутривенной гормональной терапии оценивают частоту стула и С-реактивный белок. По Оксфордским критериям стул более 8 раз в сутки либо 3–8 раз в сутки в сочетании с С-реактивным белком выше 45 мг/л указывает на высокую вероятность колэктомии и необходимость своевременно подготовить терапию второй линии.

5. Лечение

Среднетяжёлое течение:

Пациентам с гормонорезистентностью назначают генно-инженерные биологические препараты (ингибиторы фактора некроза опухоли альфа, ведолизумаб, устекинумаб и другие препараты в соответствии с рекомендациями) или таргетные малые молекулы (ингибиторы янус-киназ, при язвенном колите — также модулятор рецепторов S1P озанимод). Тиопурины из-за медленного начала действия (3–6 месяцев) не подходят для лечения текущей атаки, но могут использоваться в комбинации с инфликсимабом и для поддержания ремиссии.

Тяжёлая атака язвенного колита:

• Терапия «спасения»: при отсутствии ответа на внутривенные гормоны назначают инфликсимаб или циклоспорин внутривенно; по эффективности эти варианты сопоставимы.

• Хирургическое лечение: при неэффективности терапии второй линии, а также при осложнениях (токсическая дилатация, перфорация, массивное кровотечение) показана колэктомия; её задержка повышает риск послеоперационных осложнений.

• Мультидисциплинарный подход: ведение больного совместно гастроэнтерологом и колоректальным хирургом с первых дней госпитализации.

Отмена гормонов:

Продолжать неэффективную гормональную терапию нецелесообразно, но отменяют её постепенно из-за риска надпочечниковой недостаточности.

6. Осложнения и прогноз

Риски, связанные с гормонорезистентностью:

Затянувшееся неэффективное лечение глюкокортикостероидами сопровождается их побочными эффектами (инфекции, гипергликемия, остеопороз, нарушения сна и настроения) без пользы для течения болезни. При тяжёлом язвенном колите промедление с переходом к терапии второй линии или к операции увеличивает риск токсической дилатации, перфорации и послеоперационных осложнений.

Прогноз:

Гормонорезистентность указывает на тяжёлое течение воспалительного заболевания кишечника. Применение биологических препаратов и малых молекул позволяет добиться ремиссии у многих пациентов, однако при тяжёлой атаке язвенного колита часть больных нуждается в колэктомии.

Ключевое клиническое положение: Гормонорезистентность (стероидорезистентность) — сохранение активности воспалительного заболевания кишечника, несмотря на преднизолон 0,75–1 мг/кг/сут в течение 4 недель, а при тяжёлой атаке язвенного колита — отсутствие ответа на внутривенные гормоны в течение нескольких дней (оценка на 3-й день по Оксфордским критериям, окончательно не позднее 5–7 суток). Прежде чем установить резистентность, обязательно исключают инфекцию Clostridioides difficile, цитомегаловирусный колит, осложнения болезни Крона и нарушение режима приёма. Гормонорезистентность является показанием к генно-инженерным биологическим препаратам или таргетным малым молекулам, а при тяжёлой атаке колита — к терапии «спасения» инфликсимабом или циклоспорином и своевременному решению вопроса о колэктомии. Продолжение неэффективной гормональной терапии лишь накапливает побочные эффекты и ухудшает исход.