Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ингибиторы ФНО-α)

ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ АЛЬФА (ИНГИБИТОРЫ ФНО-α; АНТИ-ФНО ПРЕПАРАТЫ; TNF-ALPHA INHIBITORS)

1. Определение

Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) — класс генно-инженерных биологических препаратов, представляющих собой моноклональные антитела или их фрагменты и рецепторные белки, которые связывают ФНО-α и блокируют его провоспалительное действие. Это первый и наиболее изученный класс биопрепаратов при воспалительных заболеваниях кишечника: при болезни Крона и язвенном колите применяются инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб и цертолизумаба пэгол. Препараты используются для индукции и поддержания ремиссии при среднетяжёлом и тяжёлом течении, гормонозависимости и неэффективности стандартной терапии, а также при ревматических заболеваниях и псориазе.

2. Механизм действия

Нейтрализация ключевого провоспалительного цитокина:

ФНО-α вырабатывается макрофагами, активированными T-лимфоцитами и другими клетками и существует в растворимой и мембраносвязанной формах. Он стимулирует выработку интерлейкинов 1 и 6, экспрессию молекул адгезии и привлечение лейкоцитов в очаг воспаления, нарушает барьер кишечного эпителия. Антитела к ФНО-α связывают обе формы цитокина и прерывают воспалительный каскад.

Дополнительные эффекты полноразмерных антител:

Антитела класса IgG1 с Fc-фрагментом (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб), связываясь с мембранным ФНО-α, могут вызывать обратную передачу сигнала и апоптоз активированных T-клеток, а также комплементзависимую и антителозависимую клеточную цитотоксичность. Считается, что эти свойства важны для заживления слизистой оболочки при болезни Крона. Этанерцепт, растворимый рецептор к ФНО, при болезни Крона оказался неэффективным и при ВЗК не применяется.

3. Классификация препаратов, применяемых при ВЗК

Препарат	Структура	Путь введения	Показания при ВЗК
Инфликсимаб	Химерное (мышино-человеческое) моноклональное антитело IgG1	Внутривенно; есть подкожная форма биоаналога	Болезнь Крона, в том числе свищевая; язвенный колит, включая терапию спасения при тяжёлой атаке
Адалимумаб	Полностью человеческое моноклональное антитело IgG1	Подкожно	Болезнь Крона и язвенный колит
Голимумаб	Полностью человеческое моноклональное антитело IgG1	Подкожно	Только язвенный колит
Цертолизумаба пэгол	Пэгилированный Fab’-фрагмент гуманизированного антитела, без Fc-фрагмента	Подкожно	Болезнь Крона (в США); в ЕС по этому показанию не зарегистрирован

Для инфликсимаба и адалимумаба созданы биоаналоги, которые по клиническим рекомендациям считаются взаимозаменяемыми с оригинальными препаратами при соблюдении правил перевода.

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Болезнь Крона	Среднетяжёлое и тяжёлое течение, гормонозависимость и гормонорезистентность, неэффективность иммуносупрессоров, перианальные свищи, внекишечные проявления; профилактика послеоперационного рецидива в группах высокого риска
Язвенный колит	Среднетяжёлая и тяжёлая атака при неэффективности стандартной терапии, гормонозависимость; инфликсимаб — терапия спасения при тяжёлой атаке, не ответившей на внутривенные глюкокортикостероиды
Ревматология и дерматология	Ревматоидный и псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, псориаз, увеит, гнойный гидраденит (в зависимости от препарата)

5. Способ применения и дозирование

Скрининг перед стартом: Исключают активный и латентный туберкулёз (квантифероновый тест или T-SPOT, проба Манту или Диаскинтест в зависимости от доступности, рентгенография или КТ грудной клетки), определяют маркеры гепатитов B и C, ВИЧ, оценивают вакцинальный статус; при латентном туберкулёзе проводят химиопрофилактику до начала лечения.
Индукция и поддержание: Каждый препарат вводится по собственной схеме: интенсивная индукция в первые недели, затем поддерживающие введения каждые 2–8 недель.
Комбинированная терапия: Сочетание с тиопурином или метотрексатом снижает образование антител к препарату, особенно к инфликсимабу; исследование SONIC показало преимущество комбинации инфликсимаба с азатиоприном при болезни Крона.
Терапевтический лекарственный мониторинг: Определение остаточной концентрации препарата и антител к нему помогает решить, нужно ли увеличить дозу, сократить интервал или сменить класс.
Потеря ответа: Первичная неэффективность и вторичная потеря ответа встречаются у значительной части пациентов; после неудачи одного анти-ФНО препарата возможен переход на другой, но при иммунологическом механизме неудачи чаще меняют механизм действия.

6. Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу, мышиным белкам (для химерных антител) или вспомогательным веществам.
Активный туберкулёз и другие тяжёлые инфекции (сепсис, абсцессы, оппортунистические инфекции).
Сердечная недостаточность средней и тяжёлой степени (III–IV функциональный класс NYHA).
Демиелинизирующие заболевания (рассеянный склероз, неврит зрительного нерва) в анамнезе — применение не рекомендуется.
Вакцинация живыми вакцинами во время лечения.
С осторожностью: хронический гепатит B (нужна профилактика реактивации), злокачественные опухоли в анамнезе, ХОБЛ у курильщиков, пожилой возраст.

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Особенности
Инфекции	Инфекции верхних дыхательных путей, пневмонии, опоясывающий лишай, реактивация туберкулёза и гепатита B, оппортунистические инфекции (листериоз, гистоплазмоз, пневмоцистная пневмония)	Риск выше в комбинации с глюкокортикостероидами и тиопуринами
Аутоиммунные реакции	Парадоксальный псориаз, волчаночноподобный синдром, появление антинуклеарных антител	Псориаз часто лечится местно без отмены класса
Нервная система	Демиелинизирующие поражения, периферическая нейропатия	Редко; требуют отмены
Сердце	Декомпенсация сердечной недостаточности	Противопоказаны при тяжёлой сердечной недостаточности
Опухоли	Немеланомный рак кожи, меланома; лимфомы, в том числе редкая гепатолиенальная T-клеточная лимфома у молодых мужчин при сочетании с тиопуринами	Абсолютный риск низкий; нужен регулярный осмотр кожи
Печень	Повышение трансаминаз, редко лекарственный гепатит	Контроль печёночных проб
Кроветворение	Нейтропения, тромбоцитопения	Редко
Местные и инфузионные реакции	Реакции во время инфузии, реакции в месте инъекции, отсроченная гиперчувствительность	Чаще при иммуногенности и перерывах в лечении

8. Лекарственное взаимодействие и предостережения

Другие биопрепараты: Комбинация с другими генно-инженерными препаратами (абатацептом, анакинрой) не рекомендуется из-за роста тяжёлых инфекций.
Живые вакцины: Противопоказаны во время лечения; у младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию препаратов с активным переносом через плаценту, живые вакцины откладывают в течение первых месяцев жизни.
Беременность: При ВЗК терапию обычно продолжают, так как обострение опаснее для плода; цертолизумаба пэгол почти не проникает через плаценту.
Оперативные вмешательства: Плановые операции обсуждаются с учётом графика введений.

Ключевое клиническое положение: Ингибиторы ФНО-α (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаба пэгол) — первый и самый изученный класс биопрепаратов при болезни Крона и язвенном колите, способный индуцировать и поддерживать ремиссию, заживлять слизистую оболочку и закрывать перианальные свищи. Перед стартом обязательно исключение туберкулёза и гепатита B. Главные проблемы класса — инфекции, иммуногенность с потерей ответа и редкие аутоиммунные и опухолевые осложнения; комбинация с иммуносупрессором и лекарственный мониторинг помогают сохранить эффективность. Выбор препарата и схемы определяет врач с учётом формы болезни, сопутствующих состояний и планов на беременность.