Ингибиторы PCSK9

ИНГИБИТОРЫ PCSK9

1. Определение

Ингибиторы PCSK9 представляют собой класс гиполипидемических препаратов, представляющих собой моноклональные антитела к пропротеинконвертазе субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9). PCSK9 является ферментом, преимущественно синтезируемым в печени, который связывается с рецепторами липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности гепатоцитов и направляет их на лизосомальную деградацию, что приводит к снижению числа рецепторов ЛПНП и повышению уровня холестерина ЛПНП в плазме крови. Ингибиторы PCSK9 блокируют этот процесс, увеличивая плотность ЛПНП-рецепторов и обеспечивая выраженное снижение уровня холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и липопротеина(а).

2. Механизм действия

PCSK9 секретируется преимущественно печенью и связывается с ЛПНП-рецепторами на поверхности гепатоцитов, способствуя их интернализации и лизосомальной деградации. В результате число рецепторов ЛПНП на клеточной поверхности снижается, что приводит к повышению уровня холестерина ЛПНП в крови. Ингибиторы PCSK9 представляют собой моноклональные антитела, которые связываются с циркулирующим PCSK9, предотвращая его взаимодействие с ЛПНП-рецепторами. Это приводит к увеличению числа рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов и усилению захвата и выведения ЛПНП из крови.

Помимо липидснижающего действия, ингибиторы PCSK9 обладают плейотропными эффектами: стабилизация атеросклеротических бляшек (увеличение толщины фиброзной капсулы, уменьшение липидного ядра), снижение воспаления (уменьшение экспрессии провоспалительных цитокинов и молекул адгезии), улучшение эндотелиальной функции и снижение окислительного стресса.

3. Основные представители

Препарат	Торговое название	Дозировка	Частота введения	Снижение ЛПНП
Эволокумаб	Репата	140 мг или 420 мг	140 мг 1 раз/2 нед или 420 мг 1 раз/мес (3 инъекции)	55–75%
Алирокумаб	Пралуэнт	75 мг или 150 мг	75 мг 1 раз/2 нед или 150 мг 1 раз/4 нед	50–60%

4. Показания к применению

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у взрослых и подростков (с 12 лет) в комбинации со статинами или в монотерапии при непереносимости статинов
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (эволокумаб)
Клинический атеросклеротический сердечно-сосудистый заболевание у пациентов с уровнем ЛПНП ≥ 1,8 ммоль/л на фоне максимальной статинотерапии (вторичная профилактика)
Первичная профилактика у пациентов с высоким риском (сахарный диабет, множественные факторы риска) с уровнем ЛПНП ≥ 2,6 ммоль/л
Пациенты с непереносимостью статинов (мышечные симптомы, повышение КФК, гепатотоксичность) и уровнем ЛПНП > 1,8 ммоль/л

5. Противопоказания

Тип	Описание
Абсолютные	Повышенная чувствительность к препарату
	Беременность и период грудного вскармливания (данных о безопасности недостаточно)
Относительные	Детский возраст до 12 лет (для эволокумаба) или до 18 лет (для алирокумаба)
	Тяжелая почечная и печеночная недостаточность (коррекция дозы не требуется, но осторожность)

6. Побочные эффекты

Система органов	Побочные эффекты	Частота
Местные реакции	Боль, покраснение, зуд в месте инъекции	3–10%
Инфекции	Назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей	4–12%
Костно-мышечная система	Артралгия, миалгия, боль в спине	4–12%
Аллергические реакции	Кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек	Редко
Другие	Головная боль, головокружение, утомляемость	Нечасто
Лабораторные	Транзиторное повышение трансаминаз (редко)	Редко
Иммуногенность	Антитела к препарату (0,1–1,5%), нейтрализующие антитела (очень редко)	Редко

7. Клиническая эффективность

Исследование FOURIER (эволокумаб): добавление эволокумаба к статинотерапии снизило риск основных сердечно-сосудистых событий на 15% у пациентов со стабильным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием.

Исследование ODYSSEY OUTCOMES (алирокумаб): у пациентов с острым коронарным синдромом в течение предшествующего года добавление алирокумаба снизило риск основных сердечно-сосудистых событий на 15% .

Исследование VESALIUS-CV (эволокумаб): у пациентов с высоким риском, но без предшествующего инфаркта миокарда или инсульта, эволокумаб снизил смертность от ИБС, инфаркт миокарда или инсульт на 25% .

8. Особые указания

Мониторинг терапии: Рекомендуется контроль липидного профиля через 4–8 недель после начала терапии и затем каждые 6–12 месяцев. Контроль функции печени (АЛТ, АСТ) рекомендуется перед началом лечения и по клиническим показаниям.

Беременность и лактация: Ингибиторы PCSK9 противопоказаны при беременности и в период грудного вскармливания. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции.

Особые категории пациентов: Коррекция дозы не требуется при почечной или печеночной недостаточности, у пожилых пациентов. У детей: эволокумаб разрешен с 12 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии.

Иммуногенность: Частота развития антител к препаратам низкая (0,1–1,5%), нейтрализующие антитела встречаются крайне редко.

Ключевое клиническое положение: Ингибиторы PCSK9 (эволокумаб, алирокумаб) — высокоэффективные моноклональные антитела, снижающие ЛПНП на 50–75% при подкожном введении 1 раз в 2–4 недели. Показаны при семейной гиперхолестеринемии, непереносимости статинов и для вторичной профилактики у пациентов с высоким риском. Исследования FOURIER, ODYSSEY OUTCOMES и VESALIUS-CV подтвердили снижение риска сердечно-сосудистых событий на 15–25%. Препараты хорошо переносятся, имеют низкий риск иммуногенности и минимальные лекарственные взаимодействия. Противопоказаны при беременности. Требуют контроля липидного профиля. Ингибиторы PCSK9 являются важным инструментом у пациентов с не достигающими целевых значений ЛПНП на фоне максимальной статинотерапии. Терапия должна проводиться под контролем врача. Регулярный контроль липидного профиля обязателен. Пациентам не рекомендуется прекращать прием без консультации врача. Комбинированная терапия улучшает прогноз. Долгосрочные исходы благоприятны при соблюдении рекомендаций.