Ингибиторы PCSK9

Ингибиторы PCSK9 — группа гиполипидемических препаратов, которые блокируют белок PCSK9 (пропротеиновую конвертазу субтилизин-кексинового типа 9) и тем самым значительно снижают в крови уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). В узком смысле к ним относят моноклональные антитела эволокумаб и алирокумаб; близкий по цели действия препарат инклисиран подавляет синтез PCSK9 иным способом.

Эти препараты появились в середине 2010-х годов и стали самым мощным дополнением к статинам. Их назначают людям с очень высоким сердечно-сосудистым риском и наследственно высоким холестерином, когда таблетированные средства не позволяют достичь целевого уровня ЛПНП.

🧬 Что такое PCSK9

PCSK9 — белок, который вырабатывается в основном в печени. Он связывается с рецепторами ЛПНП на поверхности печёночных клеток и вместе с ними попадает внутрь клетки, где рецептор разрушается в лизосомах. В результате рецепторов становится меньше, печень хуже захватывает ЛПНП, и их уровень в крови растёт.

Значение этого белка открыли благодаря генетике. Мутации, усиливающие работу PCSK9, вызывают одну из форм семейной гиперхолестеринемии. А люди с мутациями, выключающими PCSK9, живут с пожизненно низким ЛПНП, реже болеют ишемической болезнью сердца и не имеют явных проблем со здоровьем. Это и подсказало, что блокировать PCSK9 можно эффективно и безопасно.

⚙️ Как действуют препараты

Моноклональные антитела связывают PCSK9, циркулирующий в крови, и не дают ему прикрепиться к рецепторам ЛПНП. Рецепторы не разрушаются, а многократно возвращаются на поверхность клеток печени и удаляют из крови всё больше ЛПНП. Уровень холестерина ЛПНП снижается примерно на 50–70% от исходного, также уменьшаются аполипопротеин B и липопротеин(а).

Статины, наоборот, несколько повышают выработку PCSK9, что частично ограничивает их собственный эффект. Поэтому сочетание статина и ингибитора PCSK9 действует особенно сильно. Исследования с внутрисосудистой визуализацией показали, что при таком глубоком снижении ЛПНП атеросклеротические бляшки уменьшаются в объёме и становятся стабильнее.

💊 Основные представители

Препараты, блокирующие PCSK9

Все препараты вводят подкожно. Дозировки приведены в ознакомительных целях, схему лечения определяет врач.

✅ Кому назначают

• Людям с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (перенесённым инфарктом, инсультом, поражением артерий ног), у которых не достигнут целевой ЛПНП на максимально переносимой дозе статина и эзетимиба.
• Пациентам, у которых гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия не позволяет снизить холестерин стандартными средствами, включая детей и подростков в пределах возраста, разрешённого инструкцией.
• При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии — эволокумаб в дополнение к другим методам, если у пациента сохранилась хотя бы частичная активность рецепторов ЛПНП.
• Людям с подтверждённой непереносимостью статинов и высоким сердечно-сосудистым риском.

Пороговые уровни ЛПНП, при которых назначают эти препараты, различаются в рекомендациях разных стран и зависят от категории риска.

📊 Доказанная польза

В исследовании FOURIER эволокумаб у пациентов со стабильным атеросклеротическим заболеванием, а в исследовании ODYSSEY OUTCOMES алирокумаб у людей после острого коронарного синдрома снизили риск основных сердечно-сосудистых событий примерно на 15% в дополнение к статинам. Польза тем больше, чем выше исходный риск и уровень ЛПНП и чем дольше длится лечение.

⚠️ Побочные эффекты и ограничения

• Реакции в месте инъекции: боль, покраснение, зуд.
• Назофарингит и симптомы простуды, гриппоподобные ощущения.
• Боли в мышцах, суставах и спине, хотя мышечные жалобы встречаются значительно реже, чем при статинах.
• Редко — аллергические реакции, включая ангионевротический отёк.

Препараты не применяют при гиперчувствительности к их компонентам. При беременности и грудном вскармливании их не назначают из-за недостатка данных о безопасности. Коррекция дозы у пожилых и при лёгком нарушении функции почек и печени не нужна. Препараты практически не взаимодействуют с другими лекарствами.

⚖️ Спорные вопросы

Ингибиторы PCSK9 доказанно снижают число инфарктов и инсультов, но в основных исследованиях за 2–3 года наблюдения не было показано достоверного снижения общей смертности. Сторонники объясняют это короткими сроками, критики указывают на высокую стоимость лечения. Поэтому в разных странах доступ к препаратам ограничивают по-разному, а их место по отношению к более дешёвым средствам продолжает уточняться.

Миф

Очень низкий холестерин, которого добиваются ингибиторы PCSK9, вредит мозгу и памяти.

Факт

Специальные исследования не выявили ухудшения памяти и мышления даже при очень низком уровне ЛПНП. Мозг синтезирует холестерин сам и почти не зависит от ЛПНП крови.