Карбапенемы

КАРБАПЕНЕМЫ (CARBAPENEMS)

1. Определение

Карбапенемы представляют собой мощный класс бета-лактамных антибиотиков с наиболее широким спектром антибактериальной активности среди всех бета-лактамов. Они обладают высокой устойчивостью к действию большинства бактериальных бета-лактамаз, включая пенициллиназы, цефалоспориназы и бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL). Карбапенемы являются препаратами «последней линии» для лечения тяжелых полирезистентных инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, продуцирующими ESBL и AmpC-бета-лактамазы, а также для терапии смешанных аэробно-анаэробных инфекций. Препараты этой группы вводятся только парентерально (внутривенно) и применяются в условиях стационара, часто в отделениях интенсивной терапии. Основные представители: имипенем (в комбинации с циластатином), меропенем, дорипенем, эртапенем.

2. Механизм действия

Ингибирование синтеза клеточной стенки:

Карбапенемы, как и другие бета-лактамные антибиотики, оказывают бактерицидное действие за счет ингибирования синтеза клеточной стенки бактерий. Они связываются с пенициллин-связывающими белками (ПСБ), ингибируя транспептидазы, участвующие в перекрестном сшивании пептидогликана. Это приводит к нарушению целостности клеточной стенки, осмотическому лизису и гибели бактериальной клетки. Ключевой особенностью карбапенемов является их исключительная устойчивость к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая ESBL, AmpC-цефалоспориназы и карбапенемазы (в меньшей степени).

3. Спектр антимикробной активности

Чувствительные микроорганизмы:

Карбапенемы обладают самым широким спектром действия среди бета-лактамов, охватывая грамположительные и грамотрицательные аэробы, анаэробы, включая полирезистентные штаммы.

Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (включая MSSA, но не MRSA), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae (включая пенициллин-резистентные штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis (умеренная активность), Enterococcus faecium (неактивны, за исключением имипенема).
Грамотрицательные аэробы: Escherichia coli (включая ESBL-продуцирующие штаммы), Klebsiella pneumoniae (включая ESBL-продуцирующие), Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia marcescens, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia spp., Acinetobacter baumannii (активность вариабельна), Pseudomonas aeruginosa (меропенем и дорипенем наиболее активны), Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella spp., Shigella spp.
Анаэробы: Bacteroides fragilis (включая бета-лактамазопродуцирующие штаммы), другие виды Bacteroides, Fusobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp. (за исключением C. difficile).

Резистентные микроорганизмы:

Метициллин-резистентные стафилококки (MRSA).
Энтерококки (E. faecium, устойчивые к ванкомицину — VRE).
Штаммы, продуцирующие карбапенемазы (KPC, NDM, VIM, IMP, OXA-48).
Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia.

4. Фармакокинетика

Препарат	Биодоступность	Связь с белками	Период полувыведения	Выведение
Имипенем + циластатин	100% (в/в)	20%	1 час	Почки (имипенем метаболизируется, циластатин ингибирует дегидропептидазу)
Меропенем	100% (в/в)	2%	1 час	Почки (в неизмененном виде)
Дорипенем	100% (в/в)	8-10%	1 час	Почки (в неизмененном виде)
Эртапенем	100% (в/в или в/м)	90-95%	4-6 часов	Почки (в неизмененном виде)

5. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Инфекции, вызванные ESBL-продуцирующими бактериями	Инфекции мочевыводящих путей, пневмония, сепсис, интраабдоминал ьные инфекции, вызванные полирезистентными штаммами
Нозокомиальные пневмонии	Вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП), госпитальная пневмония, вызванная полирезистентной флорой
Интраабдоминальные инфекции	Перитонит, абсцессы, послеоперационные инфекции (в т.ч. смешанные аэробно-анаэробные)
Инфекции мочевыводящих путей	Осложненные пиелонефриты, уросепсис, вызванные полирезистентной флорой
Инфекции кожи и мягких тканей	Некротизирующий фасциит, диабетическая стопа, глубокие абсцессы
Сепсис и септический шок	Тяжелый сепсис неясной этиологии при подозрении на полирезистентную флору
Эмпирическая терапия у нейтропенических пациентов	Лихорадка у пациентов с нейтропенией на фоне химиотерапии

6. Противопоказания

Абсолютные противопоказания:

Гиперчувствительность к карбапенемам, пенициллинам, цефалоспоринам (перекрестная аллергия).
Тяжелые нарушения функции почек (требуется коррекция дозы).

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Частота
Желудочно-кишечный тракт	Тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит (редко)	Часто
Нервная система	Судороги (особенно при применении высоких доз, у пациентов с почечной недостаточностью; чаще при имипенеме)	Нечасто
Почечная система	Повышение креатинина, азотемия, интерстициальный нефрит (редко)	Нечасто
Аллергические реакции	Кожная сыпь, крапивница, анафилаксия (редко)	Редко

8. Лекарственное взаимодействие

Пробенецид: замедляет почечную экскрецию меропенема, дорипенема и эртапенема (не влияет на имипенем).
Аминогликозиды: синергизм (особенно при инфекциях, вызванных P. aeruginosa).
Ванкомицин: синергизм (при энтерококковых инфекциях).
Гепарин: несовместимость в одном шприце (осаждение).
Вальпроевая кислота: имипенем и меропенем могут снижать концентрацию вальпроевой кислоты в крови.

Ключевое клиническое положение: Карбапенемы являются мощными антибиотиками резерва для лечения тяжелых инфекций, вызванных полирезистентными грамотрицательными бактериями, включая ESBL-продуцирующие штаммы. Ключевыми аспектами их применения являются строгий учет показаний, контроль функции почек, мониторинг неврологических побочных эффектов (особенно судорог) и проведение антибиотикограммы для выявления резистентности (включая карбапенемазы). Необоснованное применение карбапенемов способствует селекции карбапенем-резистентных штаммов (CPE), что требует строгого контроля использования этих препаратов в стационарах.