Ко-тримоксазол

КО-ТРИМОКСАЗОЛ (CO-TRIMOXAZOLE)

1. Определение

Ко-тримоксазол представляет собой комбинированный антибактериальный препарат, содержащий два активных компонента — сульфаметоксазол и триметоприм в фиксированном соотношении 5:1. Препарат оказывает бактерицидное действие благодаря синергизму компонентов, каждый из которых нарушает последовательные этапы синтеза фолиевой кислоты в бактериальной клетке: сульфаметоксазол ингибирует дигидроптероатсинтетазу, а триметоприм блокирует дигидрофолатредуктазу. Ко-тримоксазол обладает широким спектром антимикробной активности, охватывающим грамположительные и грамотрицательные бактерии, а также некоторые простейшие и грибы (Pneumocystis jirovecii). Препарат применяется для лечения инфекций мочевыводящих путей, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, а также для профилактики и лечения оппортунистических инфекций у иммунокомпрометированных пациентов. Благодаря комбинированному действию ко-тримоксазол преодолевает многие механизмы резистентности и остается важным препаратом в клинической практике.

2. Состав и компоненты

Компонент	Содержание (стандартная таблетка)	Механизм действия
Сульфаметоксазол	400 мг (в двойной дозе — 800 мг)	Ингибирование дигидроптероатсинтетазы, блокирует синтез дигидрофолиевой кислоты из пара-аминобензойной кислоты (ПАБК)
Триметоприм	80 мг (в двойной дозе — 160 мг)	Ингибирование дигидрофолатредуктазы, блокирует превращение дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую

3. Механизм действия и спектр активности

Механизм действия (синергизм):

Ко-тримоксазол создает двойную блокаду синтеза фолиевой кислоты, необходимой для синтеза нуклеиновых кислот и аминокислот в бактериальной клетке. Сульфаметоксазол является структурным аналогом пара-аминобензойной кислоты (ПАБК) и конкурирует с ней за активный центр дигидроптероатсинтетазы. Это нарушает синтез дигидрофолиевой кислоты из ПАБК и глутамата. Триметоприм ингибирует бактериальную дигидрофолатредуктазу, блокируя восстановление дигидрофолиевой кислоты до тетрагидрофолиевой. Благодаря разным точкам приложения, комбинация создает синергизм, многократно усиливая бактерицидный эффект по сравнению с каждым из компонентов отдельно. Человеческие клетки используют готовую фолиевую кислоту из пищи, поэтому ко-тримоксазол оказывает избирательное действие на бактерии, не влияя на метаболизм клеток организма.

Спектр активности:

Грамположительные бактерии: Staphylococcus aureus (MSSA и MRSA — частичная активность, зависит от штамма), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, Enterococcus faecalis (ограниченная активность), Listeria monocytogenes.
Грамотрицательные бактерии: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Citrobacter spp., Serratia marcescens, Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Yersinia enterocolitica.
Атипичные микроорганизмы и простейшие: Pneumocystis jirovecii (пневмоцистная пневмония), Toxoplasma gondii (токсоплазмоз), Nocardia asteroides, Cyclospora cayetanensis, Listeria spp., Brucella spp.
Анаэробные бактерии: частичная активность в отношении Bacteroides spp., Clostridium spp., Peptostreptococcus spp.

Микроорганизмы, устойчивые к ко-тримоксазолу:

Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, большинство энтерококков (Enterococcus faecium), некоторые штаммы Staphylococcus aureus (MRSA с множественной резистентностью), Treponema pallidum, Chlamydia, Mycoplasma, Leptospira.

4. Фармакокинетика

Параметр	Сульфаметоксазол	Триметоприм
Всасывание (пероральное)	90–95% (быстрое)	90–95% (быстрое)
Максимальная концентрация (Cmax)	60–80 мкг/мл (через 1–3 часа)	1,5–2,0 мкг/мл (через 1–2 часа)
Связь с белками плазмы	60–70%	40–45%
Объем распределения (Vd)	0,2–0,3 л/кг	1,1–1,2 л/кг
Проникновение в ткани	Умеренное (в легочную ткань, почки, слизистые оболочки, простату)	Хорошее (в легкие, почки, простату, желчь, СМЖ, внутриклеточное проникновение)
Проникновение через ГЭБ	30–50% от плазменной концентрации	30–50% от плазменной концентрации
Метаболизм	В печени (ацетилирование)	В печени (окисление до гидроксиметаболитов)
Период полувыведения (T₁/₂)	8–12 часов (увеличивается при почечной недостаточности)	8–11 часов (увеличивается при почечной недостаточности)
Выведение	70–80% почками (гломерулярная фильтрация), частично с желчью	60–70% почками (гломерулярная фильтрация, канальцевая секреция), частично с желчью

5. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация	Типичные возбудители
Инфекции мочевыводящих путей	Острый и хронический цистит, пиелонефрит, уретрит, бессимптомная бактериурия, профилактика рецидивирующих инфекций	Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Enterobacter spp., Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus faecalis
Инфекции дыхательных путей	Острый бронхит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония (легкая и среднетяжелая форма), синусит, фарингит, тонзиллит	Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus (MSSA), Klebsiella pneumoniae
Инфекции желудочно-кишечного тракта	Шигеллез, сальмонеллез, брюшной тиф, паратиф, холера, энтерит, вызванный Escherichia coli	Shigella spp., Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Escherichia coli
Инфекции кожи и мягких тканей	Инфицированные раны, абсцессы, фурункулез, пиодермия, карбункулы, флегмоны	Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes
Пневмоцистная пневмония (PCP)	Лечение и профилактика пневмоцистной пневмонии у ВИЧ-инфицированных и иммунокомпрометированных пациентов	Pneumocystis jirovecii
Токсоплазмоз	Церебральный токсоплазмоз у ВИЧ-инфицированных пациентов (в комбинации с пириметамином и лейковорином)	Toxoplasma gondii
Нокардиоз	Инфекции, вызванные Nocardia asteroides (легочные, кожные, диссеминированные формы)	Nocardia asteroides

6. Способ применения и дозирование

Стандартные схемы дозирования:

Взрослые (стандартная доза): 960 мг (2 таблетки по 400/80 мг) 2 раза в сутки (утром и вечером).
Инфекции мочевыводящих путей: 960 мг 2 раза в сутки (курс 5–7 дней).
Острый бронхит, синусит: 960 мг 2 раза в сутки (курс 7–10 дней).
Тяжелые инфекции (пневмония, шигеллез, брюшной тиф): 960 мг 2 раза в сутки (курс 10–14 дней).
Пневмоцистная пневмония (лечение): 15–20 мг/кг/сут (по триметоприму) в 3–4 приема (курс 14–21 день).
Пневмоцистная пневмония (профилактика): 960 мг 1 раз в сутки (по 400/80 мг) или 960 мг 3 раза в неделю.
Дети (стандартная доза): 8–10 мг/кг/сут (по триметоприму) в 2 приема (курс 7–10 дней).
Длительность курса: 5–14 дней (зависит от клинической ситуации, при пневмоцистной пневмонии — до 21 дня).

Способ применения:

Перорально: таблетки принимаются после еды, запивая достаточным количеством воды.
Внутривенно: при тяжелых инфекциях, когда невозможен пероральный прием, вводится капельно в 250–500 мл физиологического раствора или 5% раствора декстрозы в течение 60–90 минут.

7. Коррекция дозы при почечной недостаточности

Клиренс креатинина (мл/мин)	Рекомендуемая доза
> 30	Стандартная доза (960 мг 2 раза/сут)
15–30	Половина стандартной дозы (960 мг 1 раз/сут или 480 мг 2 раза/сут)
≤ 15	Применение противопоказано (не рекомендуется)

8. Противопоказания

Абсолютные:

Гиперчувствительность к сульфаметоксазолу, триметоприму, сульфаниламидам или компонентам препарата.
Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 15 мл/мин).
Тяжелая печеночная недостаточность.
Мегалобластная анемия, вызванная дефицитом фолиевой кислоты.
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск гемолиза).
Беременность (I триместр и последние сроки, перед родами) и период грудного вскармливания.
Детский возраст до 2 месяцев (грудное вскармливание и недоношенность).

Относительные (с осторожностью):

Почечная недостаточность (КК 15–30 мл/мин) — требуется коррекция дозы.
Пациенты с заболеваниями крови (лейкопения, тромбоцитопения).
Беременность (II триместр) — только по строгим показаниям.
Гипертиреоз, бронхиальная астма, аллергический диатез (повышенный риск аллергических реакций).
Пожилые пациенты (повышенный риск гематологических нарушений и гиперкалиемии).

9. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Частота
Желудочно-кишечный тракт	Тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, боль в животе, метеоризм, дисбактериоз, псевдомембранозный колит (Clostridium difficile)	5–15% (наиболее часто)
Кожные покровы	Сыпь, зуд, крапивница, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), фотосенсибилизация	1–5%
Кроветворная система	Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, мегалобластная анемия, гемолитическая анемия, эозинофилия	1–3% (при длительном применении)
Аллергические реакции	Анафилаксия, ангионевротический отек, сывороточная болезнь, лекарственная лихорадка	Редко (0,1–1%)
Печень	Повышение печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы), холестаз, гепатит (редко)	Редко (1–2%)
Почки	Интерстициальный нефрит, кристаллурия, гематурия, острая почечная недостаточность (редко)	Редко (0,5–1%)
Нервная система	Головная боль, головокружение, слабость, парестезии, депрессия, асептический менингит (редко)	Редко (1–2%)
Метаболические нарушения	Гиперкалиемия, гипонатриемия, метаболический ацидоз (при длительном применении)	Редко

10. Лекарственное взаимодействие

Варфарин и другие антикоагулянты непрямого действия — усиление антикоагулянтного эффекта (контроль МНО).
Фенитоин, сульфонилмочевины (глибенкламид, глипизид) — усиление эффекта (риск гипогликемии).
Циклоспорин, такролимус — усиление нефротоксичности, снижение клиренса циклоспорина.
Метотрексат — снижение выведения, риск токсичности (ко-тримоксазол конкурирует с метотрексатом за канальцевую секрецию).
Ингибиторы АПФ, калийсберегающие диуретики — повышение риска гиперкалиемии.
Антациды, препараты магния, алюминия, кальция — снижение всасывания триметоприма (интервал не менее 2 часов).

Ключевое клиническое положение: Ко-тримоксазол является классическим комбинированным антибактериальным препаратом с широким спектром действия и синергичным бактерицидным эффектом, сохраняющим клиническую значимость благодаря эффективности против многих грамположительных и грамотрицательных возбудителей, а также Pneumocystis jirovecii и Toxoplasma gondii. Преимуществами являются высокая биодоступность, хорошее проникновение в ткани, возможность применения как внутрь, так и парентерально, а также экономическая доступность. Однако препарат имеет ограничения, связанные с риском серьезных побочных эффектов, включая тяжелые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), гематологические нарушения (агранулоцитоз, мегалобластная анемия), гиперкалиемию и гепатотоксичность. Особенно высока частота нежелательных реакций у пожилых пациентов, пациентов с ВИЧ-инфекцией и при длительном применении. Ко-тримоксазол противопоказан при тяжелой почечной и печеночной недостаточности, дефиците фолиевой кислоты и дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Пациентам на терапии необходимо обеспечить адекватное потребление жидкости (для предотвращения кристаллурии), контроль анализа крови (лейкоциты, тромбоциты), уровня калия и функции почек. При появлении сыпи, лихорадки, болей в суставах, выраженной слабости или признаков поражения печени требуется немедленная отмена препарата. Применение ко-тримоксазола должно быть строго обоснованным, с учетом локального профиля резистентности и риска побочных эффектов.