Коксибы (селективные ингибиторы ЦОГ-2)

КОКСИБЫ (СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2; COXIBS)

1. Определение

Коксибы (селективные ингибиторы ЦОГ-2) представляют собой группу нестероидных противовоспалительных средств, избирательно подавляющих циклооксигеназу-2 — изоформу фермента, активность которой резко возрастает в очаге воспаления. В терапевтических дозах они практически не влияют на циклооксигеназу-1, обеспечивающую синтез защитных простагландинов в слизистой желудка и тромбоксана в тромбоцитах. Благодаря этому коксибы обладают обезболивающим и противовоспалительным действием, сопоставимым с неселективными НПВС, но реже вызывают язвы и кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

К группе относятся целекоксиб, эторикоксиб и парекоксиб (инъекционное пролекарство вальдекоксиба). Рофекоксиб был отозван с рынка в 2004 году из-за повышения риска сердечно-сосудистых событий, вальдекоксиб — в 2005 году, лумиракоксиб — из-за гепатотоксичности. Эти события сформировали представление о кардиоваскулярном риске коксибов и привели к проведению крупных исследований безопасности.

2. Механизм действия

Избирательное ингибирование ЦОГ-2:

Циклооксигеназа превращает арахидоновую кислоту в простагландин H2, предшественник простагландинов, простациклина и тромбоксана. ЦОГ-1 экспрессируется конститутивно и поддерживает защиту слизистой желудка, почечный кровоток и агрегацию тромбоцитов. ЦОГ-2 индуцируется цитокинами в очаге воспаления и опосредует боль, отёк и лихорадку. Молекулы коксибов имеют объёмную боковую группу, которая входит в дополнительный боковой карман активного центра ЦОГ-2, отсутствующий у ЦОГ-1; это и обеспечивает избирательность.

Последствия избирательности:

Сохранение синтеза простагландинов в желудке объясняет лучшую желудочную переносимость, а отсутствие влияния на тромбоксан тромбоцитов — отсутствие антиагрегантного эффекта. Вместе с тем подавление ЦОГ-2-зависимого простациклина в эндотелии при сохранённом тромбоксане теоретически смещает баланс в сторону тромбообразования. ЦОГ-2 конститутивно присутствует в почках, поэтому почечные эффекты коксибов (задержка натрия и жидкости, повышение артериального давления) сходны с неселективными НПВС.

3. Основные препараты группы

4. Показания к применению

Особое место коксибов определяется пациентами с повышенным риском осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ. В исследовании CONCERN у пациентов с недавним язвенным кровотечением повторное кровотечение за 18 месяцев возникло у 5,6% получавших целекоксиб с эзомепразолом и у 12,3% получавших напроксен с эзомепразолом. Поэтому при высоком желудочно-кишечном риске рекомендуется комбинация коксиба с ингибитором протонной помпы.

5. Способ применения и дозирование

• Целекоксиб: При остеоартрите — 200 мг в сутки в 1 или 2 приёма; при ревматоидном артрите — 100–200 мг 2 раза в сутки; при острой боли — по инструкции к препарату.

• Эторикоксиб: При остеоартрите — 30–60 мг 1 раз в сутки; при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите — 90 мг 1 раз в сутки; при остром подагрическом артрите — 120 мг 1 раз в сутки не более 8 дней.

• Общий принцип: Минимальная эффективная доза на кратчайший срок с регулярной переоценкой необходимости лечения; при печёночной недостаточности средней степени дозы снижают.

6. Противопоказания

• Гиперчувствительность к компонентам препарата; для целекоксиба — также к сульфонамидам.

• Бронхиальная астма, крапивница или иные аллергические реакции после приёма ацетилсалициловой кислоты или других НПВС.

• Активная язва или желудочно-кишечное кровотечение, воспалительные заболевания кишечника.

• Установленная ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, заболевания периферических артерий, сердечная недостаточность II–IV функционального класса по NYHA.

• Для эторикоксиба — неконтролируемая артериальная гипертензия.

• Тяжёлая печёночная и почечная недостаточность, беременность (III триместр) и грудное вскармливание.

7. Побочные эффекты

Наиболее значимы сердечно-сосудистые эффекты: повышение артериального давления, задержка жидкости и отёки, обострение сердечной недостаточности, повышение риска тромботических событий при высоких дозах и длительном приёме. В исследовании PRECISION, включившем более 24 тысяч пациентов с повышенным сердечно-сосудистым риском, целекоксиб в умеренных дозах не превосходил ибупрофен и напроксен по частоте сердечно-сосудистых событий и реже вызывал осложнения со стороны ЖКТ.

Другие нежелательные реакции включают диспепсию, боль в животе, повышение активности печёночных ферментов, нарушение функции почек (особенно при гиповолемии), кожные реакции. Язвенные осложнения возникают реже, чем на неселективных НПВС, но не исключены.

8. Лекарственное взаимодействие и предостережения

• Ацетилсалициловая кислота: Совместный приём уменьшает желудочное преимущество коксибов; коксибы не заменяют аспирин для профилактики сердечно-сосудистых событий.

• Антикоагулянты: Варфарин и другие антикоагулянты повышают риск кровотечения; требуется контроль МНО.

• Ингибиторы CYP2C9 (флуконазол): Повышают концентрацию целекоксиба; рекомендуется снижение дозы.

• Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, диуретики: Ослабление антигипертензивного эффекта и риск ухудшения функции почек.

• Литий, метотрексат: Возможно повышение их концентрации в крови.

Ключевое клиническое положение: Коксибы — НПВС, избирательно подавляющие ЦОГ-2 и в терапевтических дозах сохраняющие защитный синтез простагландинов в слизистой желудка. Они обеспечивают обезболивающий и противовоспалительный эффект, сопоставимый с неселективными НПВС, при меньшей частоте язв и кровотечений из верхних отделов ЖКТ. У пациентов высокого желудочно-кишечного риска оптимальна комбинация коксиба с ингибитором протонной помпы. Коксибы противопоказаны при установленных сердечно-сосудистых заболеваниях и сердечной недостаточности, не обладают антиагрегантным действием и не заменяют ацетилсалициловую кислоту; почечные эффекты у них такие же, как у других НПВС.