Меркаптопурин (Пуринетол)

МЕРКАПТОПУРИН (ПУРИНЕТОЛ; 6-МЕРКАПТОПУРИН; MERCAPTOPURINE)

1. Определение

Меркаптопурин (6-меркаптопурин) представляет собой противоопухолевое и иммуносупрессивное средство из группы тиопуринов — структурный аналог пуриновых оснований, нарушающий синтез нуклеиновых кислот в делящихся клетках. Официально препарат применяется в онкогематологии, прежде всего при остром лимфобластном лейкозе, а в гастроэнтерологии — как второй тиопурин после азатиоприна для поддержания ремиссии и отмены глюкокортикостероидов при болезни Крона и язвенном колите. Меркаптопурин является активным метаболитом азатиоприна, поэтому их эффекты и риски сходны. Выпускается в таблетках по 50 мг под торговым наименованием Пуринетол и другими.

2. Механизм действия

Образование тиогуаниновых нуклеотидов:

Внутри клеток меркаптопурин превращается ферментом гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой в тиоинозинмонофосфат, а затем в 6-тиогуаниновые нуклеотиды (6-ТГН). Они встраиваются в ДНК и РНК, ингибируют синтез пуринов de novo и останавливают пролиферацию лимфоцитов. Метаболит 6-тиогуанозинтрифосфат блокирует сигнальный белок Rac1 и запускает апоптоз активированных T-клеток, что лежит в основе иммуносупрессивного эффекта при воспалительных заболеваниях кишечника.

Конкурирующие пути инактивации:

Часть меркаптопурина метилируется тиопуринметилтрансферазой (ТПМТ) до 6-метилмеркаптопурина, а часть окисляется ксантиноксидазой до неактивной 6-тиомочевой кислоты. Генетически сниженная активность ТПМТ или NUDT15 приводит к избыточному накоплению 6-ТГН и тяжёлому угнетению кроветворения, а преобладание метилирования (так называемые «шунтеры») — к гепатотоксичности при недостаточном лечебном эффекте.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Всасывание	Неполное и вариабельное; биодоступность снижается за счёт пресистемного окисления ксантиноксидазой в кишечнике и печени
Связь с белками плазмы	Невысокая
Метаболизм	Внутриклеточный: активация до 6-ТГН, метилирование ТПМТ, окисление ксантиноксидазой
Период полувыведения	Короткий плазменный период полувыведения; активные нуклеотиды сохраняются в клетках значительно дольше
Выведение	Почками в виде метаболитов и частично в неизменённом виде

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Острый лимфобластный лейкоз	Поддерживающая терапия в составе программ химиотерапии (зарегистрированное показание)
Болезнь Крона и язвенный колит	Поддержание ремиссии, лечение гормонозависимого течения; альтернатива азатиоприну при его непереносимости (например, тошноте или гриппоподобной реакции)
Другие аутоиммунные заболевания	Применяется по решению специалиста, когда азатиоприн не переносится

5. Способ применения и дозирование

Воспалительные заболевания кишечника: Обычно 1–1,5 мг/кг массы тела в сутки внутрь (примерно вдвое меньше дозы азатиоприна, так как азатиоприн содержит около 55% меркаптопурина по массе).
До начала лечения: Желательна оценка активности или генотипа ТПМТ; при промежуточной активности дозу снижают, при полном дефиците от тиопуринов, как правило, отказываются.
Мониторинг: Общий анализ крови и печёночные пробы часто в первые месяцы, затем регулярно каждые 3 месяца.
Переход с азатиоприна: Возможен при желудочно-кишечной непереносимости и некоторых других нетяжёлых реакциях; после панкреатита и тяжёлой миелосупрессии переход не рекомендуется.
Оценка эффекта: Через 3–4 месяца, поскольку действие развивается медленно; до наступления эффекта ремиссию поддерживают другими средствами, в том числе постепенно снижаемыми глюкокортикостероидами.
Длительность: При воспалительных заболеваниях кишечника лечение обычно продолжается годами; вопрос об отмене после длительной стойкой ремиссии решается индивидуально, так как после прекращения приёма возрастает риск рецидива.

Особые группы пациентов:

У пожилых пациентов и при нарушении функции почек или печени дозу подбирают осторожно. Перед стартом рекомендуется проверить статус по вирусам гепатита B и C, ВИЧ, вирусу Эпштейна — Барр и ветряной оспе, обновить инактивированные вакцины. Женщинам и мужчинам, планирующим зачатие, решение о продолжении тиопурина принимают вместе со специалистом по воспалительным заболеваниям кишечника.

6. Противопоказания

Гиперчувствительность к меркаптопурину или азатиоприну.
Выраженное угнетение кроветворения.
Тяжёлые активные инфекции.
Перенесённый на тиопуринах панкреатит.
Вакцинация живыми вакцинами во время лечения.
С осторожностью: заболевания печени и почек, перенесённые злокачественные опухоли; вопрос о применении при беременности и грудном вскармливании решается специалистом.

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Особенности
Кроветворение	Лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения	Главный дозоограничивающий эффект; риск резко выше при дефиците ТПМТ и NUDT15
Печень	Повышение трансаминаз, холестаз, нодулярная регенераторная гиперплазия	Ассоциировано с высоким уровнем 6-метилмеркаптопурина
Желудочно-кишечный тракт	Тошнота, снижение аппетита, стоматит	Обычно слабее, чем у азатиоприна
Поджелудочная железа	Острый панкреатит	Идиосинкразическая реакция, требует отмены
Инфекции	Вирусные и бактериальные, в том числе оппортунистические	Особенно в комбинациях с другими иммуносупрессорами
Опухоли	Немеланомный рак кожи, лимфомы	Нужны фотозащита и регулярный осмотр кожи

8. Лекарственное взаимодействие

Аллопуринол и фебуксостат: Ингибируют ксантиноксидазу; при необходимости совместного применения с аллопуринолом дозу меркаптопурина снижают до 1/4 под контролем крови. Сочетание малой дозы тиопурина с аллопуринолом иногда используется специалистами у «шунтеров».
Аминосалицилаты: Могут повышать миелотоксичность за счёт ингибирования ТПМТ.
Миелотоксичные препараты: Аддитивное угнетение кроветворения.
Варфарин: Возможно ослабление антикоагулянтного эффекта.
Живые вакцины: Противопоказаны во время лечения.

Ключевое клиническое положение: Меркаптопурин (Пуринетол) — активный метаболит азатиоприна и второй тиопурин, который при болезни Крона и язвенном колите используется для поддержания ремиссии и отказа от глюкокортикостероидов, в том числе у пациентов, не переносящих азатиоприн из-за тошноты или гриппоподобных реакций. Его доза примерно вдвое ниже дозы азатиоприна. Как и другие тиопурины, препарат действует медленно, требует оценки ТПМТ до старта, регулярного контроля анализа крови и печёночных проб, осторожности при сочетании с аллопуринолом и внимания к риску инфекций, рака кожи и лимфом.