Меропенем

МЕРОПЕНЕМ (MEROPENEM)

1. Определение

Меропенем представляет собой антибактериальный препарат из группы карбапенемов, обладающий широким спектром бактерицидного действия и высокой устойчивостью к действию большинства бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы. Механизм действия основан на ингибировании синтеза клеточной стенки бактерий путем связывания с пенициллин-связывающими белками, что приводит к лизису бактериальной клетки. Меропенем активен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая аэробные и анаэробные бактерии. В отличие от имипенема, меропенем не гидролизуется дегидропептидазой I почечных канальцев, что позволяет использовать его без комбинации с циластатином. Меропенем является резервным препаратом для лечения тяжелых инфекций, вызванных мультирезистентными возбудителями.

2. Механизм действия и спектр активности

Механизм действия:

Меропенем, как и другие бета-лактамные антибиотики, подавляет синтез клеточной стенки бактерий, взаимодействуя с пенициллин-связывающими белками (ПСБ). Наиболее высокое сродство проявляет к ПСБ-2 и ПСБ-3 Escherichia coli, а также к ПСБ-1А, ПСБ-1В и ПСБ-2 Pseudomonas aeruginosa. Ингибирование ПСБ-3 вызывает образование сферопластов и последующий лизис бактериальной клетки. Благодаря наличию гидроксиэтильной группы в структуре меропенема, он обладает высокой стабильностью к большинству бета-лактамаз, включая бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL) и AmpC-цефалоспориназы. Меропенем не разрушается дегидропептидазой-1 (DHP-1) почечных канальцев, поэтому не требует совместного введения с ингибиторами DHP-1 (в отличие от имипенема).

Спектр активности:

Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis (частичная активность).
Грамотрицательные аэробы: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Citrobacter freundii, Serratia marcescens, Morganella morganii, Providencia spp., Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella catarrhalis, Acinetobacter spp. (частичная активность), Pseudomonas aeruginosa (варьирует по регионам).
Анаэробы: Bacteroides fragilis, Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Prevotella spp., Clostridium perfringens.

Меропенем не активен в отношении метициллин-резистентных стафилококков, Enterococcus faecium, Corynebacterium jeikeium, Legionella spp., Chlamydia spp., Mycoplasma spp., а также большинства штаммов Stenotrophomonas maltophilia (резистентность обусловлена металло-бета-лактамазами).

Резистентность:

Основные механизмы: продукция карбапенемаз (KPC, NDM, VIM, IMP), снижение проницаемости наружной мембраны (потеря поринов OprD у P. aeruginosa), гиперпродукция эффлюксных насосов (MexAB-OprM).

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Всасывание	Только парентерально (внутривенно), плохо всасывается при пероральном приеме
Биодоступность	100% (внутривенно)
Максимальная концентрация (Cmax)	40–60 мкг/мл (после в/в введения 1 г за 30 мин), достигается в конце инфузии
Связь с белками плазмы	Около 2–5% (низкая)
Объем распределения (Vd)	0,2–0,3 л/кг (хорошо проникает в ткани, включая легочную, перитонеальную, синовиальную жидкости, простату, желчь, спинномозговую жидкость, эндокард)
Проникновение через ГЭБ	Хорошее (при воспалении мозговых оболочек концентрация в СМЖ достигает 20–30% от плазменной)
Метаболизм	Метаболизируется незначительно (10–20%) в печени с образованием неактивного метаболита — опенема
Период полувыведения (T₁/₂)	1 час (увеличивается при почечной недостаточности)
Выведение	70–80% выводится почками (гломерулярная фильтрация, без метаболической деградации), 10–20% — через кишечник и с желчью

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация	Типичные возбудители
Внебольничная и нозокомиальная пневмония	Тяжелые формы, вентилятор-ассоциированная пневмония, пневмония у пациентов с иммунодефицитом	Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus (MSSA)
Внутрибрюшные инфекции	Аппендицит с перитонитом, холецистит, гнойный холангит, перитонит, абсцесс брюшной полости	Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Bacteroides fragilis, Peptostreptococcus spp., Clostridium spp.
Осложненные инфекции мочевыводящих путей	Пиелонефрит, уросепсис, инфекции при катетеризации	Escherichia coli (включая ESBL-продуценты), Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa
Инфекции кожи и мягких тканей	Диабетическая стопа, инфицированные раны, флегмоны, некротический фасциит	Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, анаэробы
Инфекции центральной нервной системы (менингит)	Бактериальный менингит (в том числе вызванный мультирезистентными возбудителями)	Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Listeria monocytogenes
Сепсис и бактериемия	Тяжелый сепсис, септический шок, фебрильная нейтропения	Смешанная флора, включая грамотрицательные и анаэробные бактерии

5. Способ применения и дозирование

Стандартные схемы дозирования:

Взрослые (инфекции мочевыводящих путей, внутрибрюшные, кожи, сепсис): 500 мг 3 раза в сутки (обычная доза) или 1 г 3 раза в сутки (для тяжелых инфекций) внутривенно капельно или струйно.
Взрослые (госпитальная пневмония, вентилятор-ассоциированная пневмония): 1 г 3 раза в сутки внутривенно в виде 3-часовой инфузии (продленная инфузия) для оптимизации фармакокинетики.
Взрослые (менингит): 2 г 3 раза в сутки внутривенно (высокие дозы для лучшего проникновения через ГЭБ).
Дети (инфекции любой локализации, кроме менингита): 10–20 мг/кг 3 раза в сутки (максимально 1 г/доза).
Дети (менингит): 40 мг/кг 3 раза в сутки (максимально 2 г/доза).
Длительность курса: 5–14 дней (зависит от клинической ситуации и локализации инфекции).

Способ введения:

Внутривенно капельно (30 минут — для обычной инфузии, 3 часа — для продленной инфузии).
Разводится в физиологическом растворе или 5% растворе декстрозы до концентрации 5–20 мг/мл.
Не совместим с другими антибиотиками в одном растворе (риск взаимодействия).

6. Коррекция дозы при почечной недостаточности

Клиренс креатинина (мл/мин)	Рекомендуемая доза
51–80	Без коррекции (500 мг 3 раза/сут)
26–50	500 мг 2 раза/сут
10–25	250–500 мг 2 раза/сут
9 и менее	250–500 мг 1 раз/сут
Гемодиализ	250–500 мг 1 раз/сут (после диализа)

7. Противопоказания

Абсолютные:

Гиперчувствительность к меропенему или другим карбапенемам.
Перекрестная гиперчувствительность к пенициллинам или цефалоспоринам (тяжелые аллергические реакции, включая анафилаксию).

Относительные (с осторожностью):

Беременность (категория B, польза должна превышать риск).
Период грудного вскармливания (с осторожностью, прерывание кормления на время лечения).
Пациенты с почечной недостаточностью (требуется коррекция дозы).
Пациенты с печеночной недостаточностью (коррекция дозы не требуется, но контроль трансаминаз обязателен).
Пациенты с псевдомембранозным колитом в анамнезе.

8. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Частота
Желудочно-кишечный тракт	Тошнота, рвота, диарея, боль в животе, метеоризм, дисбактериоз, псевдомембранозный колит (Clostridium difficile)	2–5%
Нервная система	Головная боль, головокружение, слабость, парестезии, судороги (при высоких дозах, почечной недостаточности)	Редко (1–2%)
Кожные покровы	Сыпь, зуд, крапивница, токсический эпидермальный некролиз	Редко (0,5–2%)
Аллергические реакции	Анафилаксия, ангионевротический отек, эозинофилия, сывороточная болезнь	Очень редко (< 0,1%)
Печень	Транзиторное повышение печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы), холестаз	Редко (1–3%)
Почки	Повышение креатинина, мочевины, острая почечная недостаточность	Редко (1–2%)
Кроветворная система	Лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, эозинофилия	Редко (1–2%)
Местные реакции	Боль, флебит, инфильтрация в месте введения	5–10%

9. Лекарственное взаимодействие

Пробенецид может увеличивать концентрацию меропенема за счет снижения его почечного клиренса.
Совместное применение с вальпроевой кислотой (вальпроат натрия) снижает концентрацию противосудорожного препарата в плазме, повышая риск развития судорожного синдрома.
Аминогликозиды, петлевые диуретики и другие нефротоксичные препараты увеличивают риск поражения почек.
При совместном применении с антикоагулянтами непрямого действия требуется контроль МНО.

Ключевое клиническое положение: Меропенем является мощным карбапенемовым антибиотиком широкого спектра, обладающим высокой бактерицидной активностью и устойчивостью к большинству бета-лактамаз, включая ESBL и AmpC. Его применение оправдано при тяжелых нозокомиальных инфекциях, сепсисе, внутрибрюшных инфекциях, менингите и инфекциях у иммунокомпрометированных пациентов, вызванных мультирезистентными возбудителями. Преимуществами являются монотерапия (не требует циластатина), хорошее проникновение в ткани и ЦНС, а также низкая частота судорог по сравнению с другими карбапенемами. Основные клинические ограничения — неактивность в отношении MRSA, E. faecium и некоторых штаммов P. aeruginosa, а также растущая резистентность, связанная с карбапенемазами (KPC, NDM, VIM, IMP). Для оптимизации эффективности рекомендуется продленная 3-часовая инфузия, особенно при инфекциях, вызванных P. aeruginosa. При лечении меропенемом необходим мониторинг функции почек с коррекцией дозы, а также контроль печеночных ферментов и картины крови. Применение меропенема без подтверждения чувствительности возбудителя не рекомендуется ввиду высокого риска селекции резистентных штаммов и развития осложнений.