Метилналтрексон (Релистор)

МЕТИЛНАЛТРЕКСОН (РЕЛИСТОР; METHYLNALTREXONE)

1. Определение

Метилналтрексон представляет собой периферический антагонист мю-опиоидных рецепторов (PAMORA), применяемый для лечения опиоид-индуцированного запора у взрослых при недостаточной эффективности слабительных, в том числе у онкологических и паллиативных пациентов с распространёнными заболеваниями. По структуре это четвертичное N-метильное производное налтрексона: постоянный положительный заряд и высокая полярность молекулы препятствуют её прохождению через гематоэнцефалический барьер, поэтому препарат блокирует опиоидные рецепторы кишечника, не ослабляя анальгезию и не вызывая центрального синдрома отмены. Вводится подкожно; эффект развивается быстро, нередко в течение 30–60 минут после инъекции.

2. Механизм действия

Блокада опиоидных рецепторов кишечника:

Опиоиды через мю-рецепторы энтеральной нервной системы подавляют пропульсивную перистальтику, повышают тонус сфинктеров, уменьшают секрецию и усиливают всасывание жидкости в кишке. Метилналтрексон конкурентно вытесняет опиоид из периферических мю-рецепторов желудочно-кишечного тракта, восстанавливая моторику и транзит содержимого. Препарат не влияет на опиоидные рецепторы центральной нервной системы, поэтому интенсивность боли и потребность в анальгетиках при его применении не изменяются.

Доказательная база:

Эффективность метилналтрексона подтверждена в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с распространёнными заболеваниями в паллиативной помощи и у пациентов с хронической неонкологической болью. Кокрейновский систематический обзор показал его эффективность в отношении индукции стула у онкологических и паллиативных больных с опиоидным запором. Американская гастроэнтерологическая ассоциация (AGA, 2019) даёт условную рекомендацию применению метилналтрексона при опиоидном запоре, рефрактерном к слабительным.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Всасывание	После подкожного введения быстро всасывается; максимальная концентрация примерно через 0,5 часа; абсолютная биодоступность около 82%
Распределение	Объём распределения около 1,1 л/кг; связь с белками плазмы низкая (11–15%)
Метаболизм	Незначительный; основные метаболиты — изомеры метил-6-налтрексола и неактивный сульфат метилналтрексона; превращение в налтрексон пренебрежимо мало
Период полувыведения (T₁/₂)	Около 8 часов
Выведение	Преимущественно в неизменённом виде: около половины дозы — с мочой (в том числе активной канальцевой секрецией), меньшая часть — с калом

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Опиоид-индуцированный запор у взрослых с распространёнными заболеваниями	Онкологические и паллиативные пациенты, получающие опиоиды, когда ответ на слабительные недостаточен; метилналтрексон добавляют к слабительным
Опиоид-индуцированный запор при хронической неонкологической боли	Взрослые с недостаточным ответом на слабительные

Препарат не предназначен для лечения запора, не связанного с приёмом опиоидов. Сведения о применении у пациентов с распространёнными заболеваниями дольше 4 месяцев ограничены.

5. Способ применения и дозирование

Распространённые заболевания (паллиативная помощь):

Масса тела 38–61 кг: 8 мг (0,4 мл) подкожно.
Масса тела 62–114 кг: 12 мг (0,6 мл) подкожно.
Масса тела менее 38 кг или более 114 кг: 0,15 мг/кг.
Кратность: обычно 1 доза через день; возможны более длительные интервалы. Вторую дозу через 24 часа допускается вводить только при отсутствии стула после предыдущей инъекции. Обычные слабительные продолжают.

Хроническая неонкологическая боль:

Доза: 12 мг подкожно по потребности, не менее 4 доз в неделю и не чаще 1 раза в сутки; при начале лечения обычные слабительные отменяют.

Особые группы:

Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин): доза снижается: 12 мг заменяют на 8 мг, для пациентов вне весового диапазона доза в мг/кг уменьшается на 50%. У пациентов на диализе с терминальной почечной недостаточностью применение не рекомендуется.
Печёночная недостаточность: при лёгкой и умеренной коррекция не требуется; при тяжёлой (класс C по Чайлд–Пью) применение не рекомендуется.
Дети и подростки до 18 лет: безопасность и эффективность не установлены.
Техника введения: инъекции выполняют в живот, бедро или плечо, чередуя места введения. Пациента предупреждают, что дефекация может наступить быстро, и рекомендуют находиться рядом с туалетом.

6. Противопоказания

Повышенная чувствительность к метилналтрексону или компонентам препарата.
Известная или подозреваемая механическая кишечная непроходимость, повышенный риск её рецидива.
Острый хирургический живот (из-за риска перфорации).

С осторожностью применяют при состояниях с ослаблением стенки кишки: язвенной болезни, псевдообструкции толстой кишки (синдроме Огилви), дивертикулярной болезни, опухолях ЖКТ и метастазах в брюшину, а также при колостоме, перитонеальном катетере и каловом завале.

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Частота
Желудочно-кишечный тракт	Боль в животе, тошнота, диарея, метеоризм	Очень часто (≥1/10)
Желудочно-кишечный тракт	Рвота	Часто
Нервная система	Головокружение	Часто
Общие реакции	Симптомы, подобные отмене опиоидов (потливость, озноб, сердцебиение, приливы); реакции в месте инъекции (жжение, боль, покраснение, отёк)	Часто
Желудочно-кишечный тракт	Перфорация ЖКТ	Частота неизвестна

При сильной, стойкой или усиливающейся боли в животе введение прекращают и исключают перфорацию; при выраженной или длительной диарее препарат также отменяют.

8. Лекарственное взаимодействие

Препараты, метаболизируемые CYP: метилналтрексон практически не влияет на ферменты цитохрома P450; in vitro слабо ингибирует CYP2D6, но клинически значимого влияния на метаболизм субстратов CYP2D6 не выявлено.
Циметидин и другие ингибиторы транспортёров органических катионов: снижают почечный клиренс метилналтрексона, однако общая экспозиция существенно не меняется.
Другие антагонисты опиоидных рецепторов: аддитивное действие и риск симптомов отмены; совместного применения следует избегать.
Опиоидные анальгетики: метилналтрексон не снижает их обезболивающий эффект; коррекция дозы опиоида не требуется.

Ключевое клиническое положение: Метилналтрексон (Релистор) — четвертичное производное налтрексона, периферический антагонист мю-опиоидных рецепторов, который не проникает в головной мозг и устраняет опиоид-индуцированный запор без ослабления обезболивания. Препарат вводится подкожно, действует быстро (часто в течение 30–60 минут) и имеет наибольшую доказательную базу у онкологических и паллиативных пациентов. У больных с распространёнными заболеваниями дозу подбирают по массе тела (8 мг при 38–61 кг, 12 мг при 62–114 кг) и вводят обычно через день вместе со слабительными; при хронической неонкологической боли — 12 мг от 4 раз в неделю до ежедневно. При клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин доза снижается. Противопоказан при механической непроходимости и остром хирургическом животе; требует осторожности при состояниях с ослабленной стенкой кишки из-за риска перфорации.