Мультисистемный воспалительный синдром у детей (MIS-C; МВС-Д)

Что это такое

Мультисистемный воспалительный синдром у детей (MIS-C) — это редкое, но крайне тяжелое постинфекционное осложнение, возникающее у детей и подростков через 2-6 недель после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19, в том числе протекавшей бессимптомно. Заболевание характеризуется бурной гипервоспалительной реакцией с поражением нескольких органов и систем, что требует экстренной госпитализации и нередко лечения в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии.

В международной практике используется аббревиатура MIS-C, в российских источниках — МВС-Д (мультисистемный воспалительный синдром у детей).

Синдром был впервые описан в апреле 2020 года врачами Великобритании, которые заметили необычный всплеск тяжелых воспалительных состояний у детей, напоминающих болезнь Кавасаки, но с более тяжелым течением и поражением других органов. К июню 2020 года Всемирная организация здравоохранения и Центры по контролю и профилактике заболеваний США опубликовали официальные определения и рекомендации по диагностике и лечению.

Заболевание встречается у детей и подростков от нескольких месяцев до 18 лет. Частота MIS-C невелика — от 0,3 до 3 случаев на 10 000 детей, перенесших COVID-19. Однако тяжесть состояния (до 80% пациентов нуждаются в реанимации) и потенциально высокий риск летального исхода требуют от врачей всех специальностей высокой настороженности.

Причины и механизм развития

Точный механизм развития MIS-C окончательно не изучен, но исследования указывают на постинфекционную гипервоспалительную реакцию, запускаемую перенесенной коронавирусной инфекцией.

Постинфекционный механизм: синдром развивается не в острую фазу COVID-19, а через 2-6 недель, когда вирус уже элиминирован из организма. Это указывает на то, что MIS-C является постинфекционным осложнением, а не результатом активной вирусной репликации. У большинства детей в остром периоде инфекция протекала бессимптомно или в легкой форме.

Гипервоспалительный ответ: перенесенная инфекция вызывает аномальную активацию иммунной системы. Происходит массивный выброс провоспалительных цитокинов — интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли альфа, интерферона-гамма. Возникает так называемый цитокиновый шторм, который приводит к системному воспалению и поражению эндотелия сосудов.

Поражение эндотелия: воспаление сосудистой стенки приводит к васкулиту, повреждению эндотелия, активации свертывающей системы, образованию микротромбов, что клинически проявляется поражением сердца, почек, легких, кишечника, кожи и центральной нервной системы.

Поражение сердца: наиболее тяжелый компонент MIS-C. Воспаление миокарда приводит к снижению сократительной функции сердца, развитию кардиогенного шока. Воспаление коронарных артерий — дилатация (расширение) и аневризмы коронарных артерий, что напоминает болезнь Кавасаки.

Сходство с болезнью Кавасаки и синдромом токсического шока: клинически MIS-C напоминает атипичную болезнь Кавасаки (длительная лихорадка, конъюнктивит, сыпь, поражение коронарных артерий), но при MIS-C чаще встречаются шок и поражение миокарда. Также имеется сходство с синдромом токсического шока.

Эпидемиология

Частота: редкое осложнение, развивается у 0,3-3 на 10 000 детей, перенесших COVID-19.

Возраст: от нескольких месяцев до 18 лет. Пик заболеваемости приходится на возраст 5-11 лет.

Раса и этническая принадлежность: чаще встречается у детей латиноамериканского происхождения и афроамериканцев.

Пол: мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой.

Связь с тяжестью COVID-19: парадоксально, но большинство детей с MIS-C перенесли COVID-19 бессимптомно или в легкой форме. Тяжесть острой инфекции не коррелирует с риском развития MIS-C.

Летальность: по данным разных стран, составляет 0,5-2% от числа госпитализированных детей. Летальность связана с развитием кардиогенного шока, миокардита и полиорганной недостаточности.

Симптомы

Симптомы MIS-C обычно возникают через 2-6 недель после перенесенной COVID-19, могут развиваться внезапно и быстро прогрессировать.

Лихорадка (100% случаев): длительная (3-7 дней и более), высокая (38,5-41°C), не снижается или снижается неполностью на фоне жаропонижающих.

Гастроинтестинальные симптомы (60-80%): боли в животе, могут быть очень интенсивными, симулировать острый живот. Рвота и диарея, часто водянистая, без примеси крови. Тошнота.

Кожные проявления (70-90%): полиморфная сыпь (пятнисто-папулезная, уртикарная, кореподобная, везикулезная). Сыпь может быть распространенной, иногда затрагивает ладони и подошвы. Поражение слизистых оболочек: гиперемия конъюнктив (без гнойного отделяемого), гиперемия и отек губ, малиновый язык, гиперемия зева.

Изменения со стороны рук и ног (40-60%): отек кистей и стоп, гиперемия ладоней и подошв, в более поздние сроки — шелушение пальцев.

Сердечно-сосудистые проявления (50-80%): миокардит (воспаление сердечной мышцы), снижение фракции выброса левого желудочка. Артериальная гипотензия, шок (до 50-80% пациентов нуждаются в инотропной поддержке). Воспаление коронарных артерий: дилатация (расширение) или аневризмы коронарных артерий. Нарушения ритма сердца (тахикардия, брадикардия, блокады). Повышение уровня тропонина (маркер повреждения миокарда) и натрийуретического пептида.

Респираторные симптомы (30-60%): кашель (обычно не dominant), одышка, признаки пневмонии на КТ (не у всех).

Неврологические симптомы (30-50%): головная боль, энцефалопатия (спутанность сознания, вялость, раздражительность). Менингизм, судороги, атаксия, нарушение походки.

Гематологические и коагуляционные нарушения: лимфопения (снижение лимфоцитов), тромбоцитопения (снижение тромбоцитов) или тромбоцитоз (повышение тромбоцитов — в поздней фазе). Повышение D-димера и фибриногена (признаки активации свертывания).

Поражение почек (20-40%): острое повреждение почек (повышение креатинина, снижение скорости клубочковой фильтрации). Протеинурия, гематурия.

Диагностические критерии

Для постановки диагноза MIS-C используются критерии ВОЗ или CDC.

Критерии ВОЗ (2020)

Обязательные критерии:

• Возраст от 0 до 19 лет.

• Лихорадка выше 39°C более 3 дней (или длительная лихорадка).

• Повышение как минимум двух маркеров воспаления: С-реактивный белок, прокальцитонин, ферритин, интерлейкин-6, скорость оседания эритроцитов, лейкоцитоз, нейтрофилез, лимфопения.

• Отсутствие альтернативного диагноза (бактериальный сепсис, болезнь Кавасаки, другие вирусные инфекции).

Плюс хотя бы один из следующих:

• Поражение сердца (миокардит, перикардит, коронарит, нарушения ритма, изменения на ЭКГ или эхокардиографии, повышение тропонина, натрийуретического пептида).

• Поражение кожи и слизистых (сыпь, конъюнктивит, поражение губ и полости рта).

• Шок или гипотензия.

• Гастроинтестинальные симптомы (боли в животе, рвота, диарея).

• Тромбоцитопения.

И доказательство перенесенной инфекции COVID-19 (хотя бы одно):

• Положительный ПЦР на SARS-CoV-2.

• Положительный тест на антитела к SARS-CoV-2.

• Контакт с подтвержденным случаем COVID-19 в течение последних 4 недель.

Критерии CDC

Аналогичны критериям ВОЗ, с некоторыми отличиями.

Ключевое требование: возраст до 21 года, лихорадка выше 38°C более 24 часов, клиническая тяжесть (госпитализация с поражением ≥2 систем), повышение маркеров воспаления, доказательство COVID-19 (ПЦР, антигены, антитела, контакт), отсутствие альтернативного диагноза.

Дифференциальная диагностика

MIS-C необходимо отличать от других заболеваний.

Болезнь Кавасаки: сходство — лихорадка, сыпь, конъюнктивит, поражение губ и слизистых, отек кистей и стоп, поражение коронарных артерий. Отличия — при MIS-C более старший возраст, более тяжелое течение, часты шок и миокардит, более выражены желудочно-кишечные симптомы, более высокие маркеры воспаления, чаще тромбоцитопения и лимфопения.

Синдром токсического шока: сходство — лихорадка, сыпь, гипотензия, полиорганная недостаточность. Отличия — при MIS-C наличие антител к SARS-CoV-2, отсутствие очага стафилококковой или стрептококковой инфекции.

Бактериальный сепсис: сходство — лихорадка, гипотензия, повышение маркеров воспаления. Отличия — при MIS-C отрицательные посевы крови, наличие антител к SARS-CoV-2, эхокардиографические изменения, отсутствие эффекта от антибиотиков.

Острый аппендицит: сходство — боли в животе, рвота, лихорадка. Отличия — при MIS-C боли в животе без четкой локализации, нет симптомов раздражения брюшины, на УЗИ/КТ неизмененный червеобразный отросток.

Диагностика

Диагностика MIS-C должна быть экстренной, так как состояние быстро прогрессирует.

Лабораторная диагностика:

• Маркеры воспаления: С-реактивный белок (обычно >50-100 мг/л, норма <5), прокальцитонин (повышен, что имитирует бактериальную инфекцию), ферритин (повышен, отражает гипервоспаление), скорость оседания эритроцитов (повышена), интерлейкин-6 (повышен).

• Общий анализ крови: лимфопения (снижение лимфоцитов), нейтрофилез (повышение нейтрофилов), тромбоцитопения (снижение тромбоцитов, особенно в ранней фазе), тромбоцитоз (повышение тромбоцитов в поздней фазе).

• Коагулограмма: повышение D-димера, повышение фибриногена, удлинение протромбинового времени (при тяжелом течении).

• Кардиомаркеры: повышение тропонина (повреждение миокарда), повышение натрийуретического пептида (NT-proBNP) — сердечная недостаточность.

• Биохимия: повышение креатинина (поражение почек), повышение АЛТ, АСТ (поражение печени), гипоальбуминемия.

• Подтверждение COVID-19: ПЦР мазка из носоглотки (может быть отрицательным, так как вирус уже элиминирован), антитела к SARS-CoV-2 (IgG) — наиболее надежный метод подтверждения.

Инструментальная диагностика:

• Эхокардиография (ключевое исследование): оценка сократимости миокарда (фракция выброса левого желудочка), оценка коронарных артерий (дилатация, аневризмы), оценка перикарда (выпот).

• ЭКГ: нарушения ритма, изменения сегмента ST, интервала QT.

• Рентгенография грудной клетки: кардиомегалия, признаки отека легких, инфильтраты.

• УЗИ органов брюшной полости (при болях в животе): исключение аппендицита, кишечная непроходимость; могут быть признаки энтерита, колита, асцита.

• КТ грудной клетки: при подозрении на пневмонию или легочную эмболию.

Лечение

Лечение MIS-C проводится только в стационаре, в большинстве случаев — в отделении реанимации и интенсивной терапии.

Интенсивная терапия и поддержка гемодинамики

• Инфузионная терапия: кристаллоиды (физраствор, растворы Рингера) для восполнения объема. Внутривенные иммуноглобулины (2 г/кг) — обладают противовоспалительным действием, снижают риск поражения коронарных артерий.

• Инотропная поддержка: при гипотензии, не корригируемой инфузией — добутамин, милринон, адреналин, норадреналин.

• Респираторная поддержка: кислород (при гипоксемии), неинвазивная вентиляция легких (при нарастающей дыхательной недостаточности), инвазивная вентиляция легких (при тяжелом течении, отеке легких, шоке).

Противовоспалительная терапия

• Внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ): доза 2 г/кг (обычно вводят за 1-2 дня). Механизм действия — нейтрализация аутоантител, снижение цитокинового шторма. Эффективность — 70-80% (лихорадка разрешается в течение 24-48 часов). При неэффективности — повторная доза ВВИГ 1 г/кг.

• Глюкокортикостероиды: метилпреднизолон (пульс-терапия 10-30 мг/кг/сут внутривенно 3 дня, затем переход на пероральный преднизолон). Применяются при тяжелом течении, шоке, миокардите, при неэффективности ВВИГ.

• Ингибиторы интерлейкина-1: анакинра. Применяются при резистентном течении (нет эффекта от ВВИГ и стероидов).

• Ингибиторы интерлейкина-6: тоцилизумаб. Применяются при резистентном течении, особенно при выраженном миокардите.

Антикоагулянтная и антиагрегантная терапия

• Ацетилсалициловая кислота: доза 3-5 мг/кг/сут (противовоспалительная), 30-50 мг/кг/сут (при выраженном поражении коронарных артерий).

• Низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, надропарин): при выявленных аневризмах коронарных артерий или тромбозах.

• Варфарин (антагонист витамина К) — при гигантских аневризмах коронарных артерий.

Антибактериальная терапия

Назначается эмпирически до исключения бактериального сепсиса (цефтриаксон + ванкомицин). При подтверждении MIS-C и исключении бактериальной инфекции антибиотики отменяются.

Прогноз и исходы

Непосредственные исходы: у большинства детей (80-90%) на фоне лечения наступает улучшение в течение 3-7 дней. Летальность составляет 0,5-2%, причины смерти — кардиогенный шок, рефрактерный к терапии, миокардит с низкой фракцией выброса, полиорганная недостаточность, вторичные инфекции.

Отдаленные исходы: поражение коронарных артерий — у 10-25% детей выявляются дилатация или аневризмы коронарных артерий. В большинстве случаев аневризмы регрессируют (уменьшаются) в течение 6-12 месяцев. У части детей сохраняются стойкие изменения, требующие длительного наблюдения. Миокардит — у большинства детей сократимость миокарда восстанавливается полностью. У части может сохраняться субклиническая дисфункция. Неврологические последствия — редки (у 1-2%), возможны когнитивные нарушения, эпилепсия.

Отдаленное наблюдение

Все дети, перенесшие MIS-C, должны наблюдаться у кардиолога.

График наблюдения: через 2 недели после выписки, через 6 недель, через 3-6 месяцев, через 12 месяцев, затем ежегодно (при нормализации показателей).

Обследование: Эхокардиография (оценка коронарных артерий и сократимости миокарда), ЭКГ (оценка ритма), нагрузочные тесты (при выявлении аневризм).

Ограничения: при нормальных коронарных артериях — ограничений нет. При персистирующих аневризмах — ограничение физических нагрузок, прием аспирина или варфарина, исключение контактных видов спорта.

Вакцинация после MIS-C

Вопрос о вакцинации против COVID-19 детей, перенесших MIS-C, вызывает много дискуссий.

Рекомендации: вакцинация рекомендуется, так как риск повторного MIS-C после реинфекции выше, чем риск осложнений вакцинации. Вакцинацию начинают не ранее чем через 3-6 месяцев после острого эпизода MIS-C, при условии полного выздоровления (нормализация функции сердца, разрешение аневризм). Используются вакцины на основе мРНК.

Часто задаваемые вопросы

Заразен ли MIS-C?
Нет. MIS-C — это постинфекционная гипервоспалительная реакция, а не инфекционное заболевание. Ребенок с MIS-C не заразен для окружающих.

Может ли MIS-C развиться после вакцинации?
Крайне редко. Известны единичные случаи MIS-C после вакцинации мРНК-вакцинами, но связь не доказана. Риск MIS-C после перенесенного COVID-19 значительно выше, чем после вакцинации.

Всегда ли MIS-C требует лечения в реанимации?
Нет, не всегда. У 20-30% детей течение может быть средней тяжести (без шока, без поражения коронарных артерий). Однако при первых признаках MIS-C требуется госпитализация в стационар с возможностью перевода в реанимацию, так как состояние может ухудшиться очень быстро.

Как отличить MIS-C от обычной вирусной инфекции?
При обычной вирусной инфекции лихорадка обычно длится 2-3 дня, нет поражения сердца, нет гастроинтестинальных симптомов, маркеры воспаления повышены незначительно. При MIS-C — лихорадка длительная (>3 дней), есть поражение сердца и/или желудочно-кишечного тракта, высокие маркеры воспаления.

Может ли MIS-C повториться?
Крайне редко (единичные случаи). Перенесенный MIS-C, по-видимому, формирует иммунитет, защищающий от повторного эпизода.

Краткий итог: Мультисистемный воспалительный синдром у детей (MIS-C) — редкое, тяжелое постинфекционное осложнение COVID-19, возникающее через 2-6 недель после инфекции.

Симптомы: длительная лихорадка, гастроинтестинальные симптомы (боли в животе, рвота, диарея), сыпь, конъюнктивит, поражение слизистых губ, миокардит, шок. Диагностика: клинические критерии, повышение маркеров воспаления, антитела к SARS-CoV-2, эхокардиография (оценка коронарных артерий). Лечение: ВВИГ (2 г/кг), глюкокортикостероиды, инотропная поддержка, антикоагулянты.

Прогноз: у большинства детей выздоровление, но 10-25% имеют поражение коронарных артерий, требующее длительного наблюдения.

Ключевое правило: «У ребенка с длительной лихорадкой, болями в животе и сыпью всегда думайте о MIS-C, особенно если в последние 4-6 недель был контакт с COVID-19. Немедленно направляйте в стационар».