Налоксегол (Мовантик)

НАЛОКСЕГОЛ (МОВАНТИК; NALOXEGOL)

1. Определение

Налоксегол представляет собой пероральный периферический антагонист мю-опиоидных рецепторов (PAMORA), предназначенный для лечения опиоид-индуцированного запора у взрослых. По химической структуре это пегилированное производное налоксола (метаболита налоксона): присоединённая полиэтиленгликолевая цепь и свойства субстрата P-гликопротеина ограничивают его проникновение через гематоэнцефалический барьер. Поэтому в терапевтических дозах налоксегол блокирует опиоидные рецепторы кишечника, восстанавливая моторику и секрецию, но не ослабляет центральное обезболивающее действие опиоидов. Применяется в дозе 25 мг (при необходимости 12,5 мг) 1 раз в сутки утром натощак, выпускается в таблетках, покрытых плёночной оболочкой, по 12,5 и 25 мг.

2. Механизм действия

Периферическая блокада мю-опиоидных рецепторов:

Опиоидные анальгетики, активируя мю-рецепторы нейронов энтеральной нервной системы, подавляют пропульсивную перистальтику, повышают тонус сфинктеров, уменьшают секрецию жидкости и усиливают её всасывание, что приводит к запору. Налоксегол конкурентно связывается с мю-опиоидными рецепторами желудочно-кишечного тракта и устраняет эти эффекты, увеличивая частоту спонтанного стула и уменьшая натуживание. Действие направлено на причину опиоидного запора, а не на объём или консистенцию содержимого кишки.

Ограниченное проникновение в ЦНС:

Пегилирование снижает пассивную проницаемость молекулы через мембраны, а активный выброс P-гликопротеином из эндотелия мозговых капилляров дополнительно уменьшает поступление препарата в головной мозг. В клинических исследованиях налоксегол в рекомендуемых дозах не приводил к значимому ослаблению анальгезии и не увеличивал потребность в опиоидах. Эффективность при опиоидном запоре, в том числе у пациентов с недостаточным ответом на слабительные, показана в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях KODIAC-04 и KODIAC-05.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Всасывание	Быстрое; максимальная концентрация менее чем через 2 часа, у большинства пациентов — второй пик через 0,4–3 часа после первого
Влияние пищи	Жирная пища повышает максимальную концентрацию примерно на 30%, а площадь под кривой — примерно на 45%; поэтому препарат принимают натощак
Связь с белками плазмы	Низкая (свободная фракция 80–100%)
Метаболизм	Преимущественно в печени при участии CYP3A4; субстрат P-гликопротеина; метаболиты не имеют клинического значения
Период полувыведения (T₁/₂)	6–11 часов
Выведение	Около 68% с калом и около 16% с мочой; в неизменённом виде с мочой — менее 6%

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Опиоид-индуцированный запор у взрослых	Пациенты, длительно получающие опиоиды, с недостаточным ответом на слабительные — когда симптомы запора сохраняются, несмотря на применение хотя бы одного класса слабительных средств
Опиоидный запор при онкологической боли	Допускается при отсутствии повышенного риска перфорации ЖКТ (см. противопоказания)

Налоксегол не применяется при запоре, не связанном с приёмом опиоидов. Американская гастроэнтерологическая ассоциация (AGA, 2019) даёт сильную рекомендацию его использованию при опиоидном запоре, рефрактерном к слабительным.

5. Способ применения и дозирование

Стандартная доза: 25 мг внутрь 1 раз в сутки утром.
Приём относительно пищи: натощак: не менее чем за 30 минут до первого приёма пищи или через 2 часа после него. Следует избегать употребления больших количеств грейпфрутового сока.
Плохая переносимость: при выраженных побочных эффектах дозу снижают до 12,5 мг.
Почечная недостаточность: при умеренном и тяжёлом нарушении функции почек начальная доза — 12,5 мг; при хорошей переносимости возможно увеличение до 25 мг. При лёгком нарушении коррекция не требуется.
Печёночная недостаточность: при лёгкой и умеренной коррекции не требуется; при тяжёлой применение не рекомендуется (нет данных).
Умеренные ингибиторы CYP3A4 (дилтиазем, верапамил): начальная доза 12,5 мг, при хорошей переносимости — 25 мг.
Невозможность проглотить таблетку: таблетку можно измельчить, размешать в 120 мл воды и сразу выпить, затем ополоснуть стакан ещё 120 мл воды и выпить; возможно введение через назогастральный зонд.
Слабительные: налоксегол может применяться как вместе со слабительными, так и без них.
Дети и подростки до 18 лет: безопасность и эффективность не установлены.
Прекращение терапии: препарат отменяют при прекращении приёма опиоидов.

6. Противопоказания

Повышенная чувствительность к налоксеголу, компонентам препарата или другим антагонистам опиоидных рецепторов.
Известная или подозреваемая кишечная непроходимость, повышенный риск её рецидива.
Онкологические заболевания с повышенным риском перфорации ЖКТ: злокачественные опухоли ЖКТ или брюшины, рецидивирующий или распространённый рак яичников, лечение ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).
Одновременный приём сильных ингибиторов CYP3A4 (кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, телитромицин, ритонавир, индинавир, саквинавир), а также больших количеств грейпфрутового сока.

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Частота
Желудочно-кишечный тракт	Боль в животе, диарея	Очень часто (≥1/10)
Желудочно-кишечный тракт	Метеоризм, тошнота, рвота	Часто (≥1/100 до <1/10)
Нервная система	Головная боль	Часто
Кожа	Гипергидроз	Часто
Инфекции	Назофарингит	Часто
Общие расстройства	Синдром отмены опиоидов	Нечасто
Прочие	Реакции гиперчувствительности, перфорация ЖКТ	Частота неизвестна

Желудочно-кишечные реакции обычно лёгкие или умеренные, возникают в начале лечения и уменьшаются при его продолжении. При появлении сильной, стойкой или нарастающей боли в животе препарат отменяют и исключают перфорацию.

8. Лекарственное взаимодействие

Сильные ингибиторы CYP3A4 и P-гликопротеина: значительно увеличивают концентрацию налоксегола; комбинация противопоказана.
Умеренные ингибиторы CYP3A4 (дилтиазем, верапамил, эритромицин): повышают экспозицию; начальная доза налоксегола — 12,5 мг.
Сильные индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный): существенно снижают концентрацию налоксегола; совместное применение не рекомендуется.
Другие антагонисты опиоидных рецепторов (налтрексон, метилналтрексон): аддитивное действие и повышенный риск симптомов отмены; совместного применения следует избегать.
Слабые ингибиторы CYP3A4 (алпразолам, аторвастатин): клинически значимого влияния нет, коррекция дозы не требуется.

Ключевое клиническое положение: Налоксегол (Мовантик) — пероральный периферический антагонист мю-опиоидных рецепторов, который благодаря пегилированию и выбросу P-гликопротеином почти не проникает в головной мозг и поэтому устраняет опиоид-индуцированный запор без ослабления обезболивания. Назначается взрослым при недостаточной эффективности слабительных: 25 мг 1 раз в сутки утром натощак (за 30 минут до завтрака или через 2 часа после еды); 12,5 мг — при плохой переносимости, умеренной или тяжёлой почечной недостаточности и приёме умеренных ингибиторов CYP3A4. Противопоказан при кишечной непроходимости, опухолях ЖКТ и брюшины с риском перфорации и одновременном приёме сильных ингибиторов CYP3A4 (кларитромицин, кетоконазол, ритонавир). Наиболее частые побочные эффекты — боль в животе и диарея. Препарат отменяют при прекращении опиоидной терапии.