Нейромедиаторы

НЕЙРОМЕДИАТОРЫ (NEUROTRANSMITTERS)

1. Определение

Нейромедиаторы (нейротрансмиттеры) представляют собой химические вещества, посредством которых нервные клетки передают сигнал друг другу, а также мышечным и железистым клеткам в области химического синапса. Нейромедиатор синтезируется в нейроне, хранится в синаптических пузырьках, высвобождается в синаптическую щель в ответ на нервный импульс и взаимодействует со специфическими рецепторами на мембране клетки-мишени, вызывая её возбуждение или торможение. К основным нейромедиаторам относятся глутамат, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), глицин, ацетилхолин, дофамин, норадреналин, серотонин и гистамин, а также многочисленные нейропептиды. Нарушения нейромедиаторной передачи лежат в основе многих неврологических и психических заболеваний и являются мишенью большинства психотропных и неврологических препаратов.

Наряду с классическими нейромедиаторами выделяют нейромодуляторы — вещества, которые не передают сигнал напрямую, а изменяют чувствительность нейронов и эффективность синаптической передачи на протяжении более длительного времени и в более широкой области. Граница между этими понятиями условна: многие вещества (например, дофамин и серотонин) выполняют обе функции.

2. Критерии и классификация

Классические критерии нейромедиатора:

вещество синтезируется в пресинаптическом нейроне либо поступает в него;
хранится в пресинаптических окончаниях и высвобождается при деполяризации кальций-зависимым путём;
существуют специфические рецепторы на постсинаптической мембране;
экзогенное введение вещества воспроизводит эффект естественной передачи;
имеется механизм быстрого прекращения действия (обратный захват, ферментативное разрушение).

Основные группы нейромедиаторов:

Группа	Представители	Основные функции
Аминокислоты	Глутамат, аспартат (возбуждающие); ГАМК, глицин (тормозные)	Глутамат — главный возбуждающий медиатор ЦНС; ГАМК — главный тормозной медиатор головного мозга; глицин — тормозной медиатор спинного мозга и ствола
Ацетилхолин	Ацетилхолин	Нервно-мышечная передача, вегетативная нервная система, внимание и память
Катехоламины	Дофамин, норадреналин, адреналин	Двигательный контроль, мотивация и подкрепление, бодрствование, внимание, стрессовые реакции
Индоламины	Серотонин	Настроение, сон, аппетит, болевая чувствительность, моторика желудочно-кишечного тракта
Другие амины	Гистамин	Бодрствование, регуляция цикла «сон — бодрствование»
Пурины	АТФ, аденозин	Аденозин оказывает тормозное действие и способствует развитию сонливости; кофеин блокирует его рецепторы
Нейропептиды	Эндорфины, энкефалины, вещество P, нейропептид Y, орексины	Регуляция боли, пищевого поведения, бодрствования и стресса
Газообразные посредники и липиды	Оксид азота; эндоканнабиноиды (анандамид, 2-арахидоноилглицерол)	Ретроградная передача сигнала, синаптическая пластичность

3. Синтез, высвобождение и инактивация

Синтез:

Многие нейромедиаторы образуются из пищевых аминокислот. Дофамин синтезируется из тирозина через L-ДОФА (лимитирующий фермент — тирозингидроксилаза), норадреналин — из дофамина при участии дофамин-бета-гидроксилазы. Серотонин образуется из триптофана через 5-гидрокситриптофан. ГАМК синтезируется из глутамата глутаматдекарбоксилазой. Ацетилхолин образуется из холина и ацетил-КоА под действием холинацетилтрансферазы. Кофактором декарбоксилирования при синтезе дофамина, серотонина и ГАМК служит пиридоксальфосфат — активная форма витамина B6.

Высвобождение:

При поступлении нервного импульса в пресинаптическое окончание открываются потенциалзависимые кальциевые каналы; вход ионов кальция запускает слияние синаптических пузырьков с мембраной и выброс медиатора в синаптическую щель (экзоцитоз). Нейропептиды хранятся в отдельных крупных пузырьках и высвобождаются, как правило, при высокочастотной активности. Один нейрон может выделять несколько медиаторов (котрансмиссия).

Инактивация:

Обратный захват: моноамины удаляются из синаптической щели транспортёрами серотонина, норадреналина и дофамина; глутамат и ГАМК захватываются нейронами и глиальными клетками.
Ферментативное разрушение: ацетилхолин гидролизуется ацетилхолинэстеразой непосредственно в синаптической щели; моноамины разрушаются моноаминоксидазой (МАО) и катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ).

4. Рецепторы и механизм действия

Ионотропные рецепторы: представляют собой лиганд-управляемые ионные каналы и обеспечивают быструю передачу сигнала (миллисекунды). К ним относятся никотиновые холинорецепторы, ГАМК_A-рецепторы, глициновые рецепторы, рецепторы глутамата (NMDA, AMPA, каинатные) и серотониновые рецепторы 5-HT3.
Метаботропные рецепторы: сопряжены с G-белками и действуют через внутриклеточные вторичные посредники, обеспечивая более медленные и длительные эффекты. К ним относятся мускариновые холинорецепторы, адренорецепторы, дофаминовые рецепторы D1–D5, большинство серотониновых рецепторов, ГАМК_B-рецепторы и метаботропные рецепторы глутамата.

Эффект медиатора определяется не самим веществом, а типом рецептора: один и тот же медиатор может возбуждать одни клетки и тормозить другие. Баланс возбуждающей (глутаматергической) и тормозной (ГАМК-ергической) передачи является основой нормальной работы мозга.

5. Клиническое значение

Состояние	Нарушение нейромедиаторной передачи	Примеры лекарственного воздействия
Болезнь Паркинсона	Дефицит дофамина в нигростриарной системе	Леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы МАО-B
Болезнь Альцгеймера	Дефицит холинергической передачи, эксайтотоксичность глутамата	Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (донепезил, ривастигмин, галантамин), мемантин
Миастения	Аутоантитела к никотиновым холинорецепторам нервно-мышечного синапса	Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (пиридостигмин), иммуносупрессивная терапия
Депрессия и тревожные расстройства	Нарушения моноаминергической передачи (одна из моделей патогенеза)	Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, ингибиторы МАО
Шизофрения	Гиперактивность дофаминергической передачи в мезолимбической системе	Антипсихотики (блокаторы D2-рецепторов)
Эпилепсия	Нарушение баланса возбуждения и торможения	Противоэпилептические препараты, усиливающие ГАМК-ергическое торможение или снижающие возбуждение
Синдром отмены алкоголя	Ослабление ГАМК-ергического и усиление глутаматергического звена	Бензодиазепины

6. Оценка и ограничения измерения

Прямое измерение концентрации нейромедиаторов в синапсах головного мозга у человека в клинической практике невозможно. Большинство нейромедиаторов (дофамин, серотонин, ГАМК) практически не проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому их уровень в крови или моче не отражает содержание в мозге: так, серотонин крови в основном находится в тромбоцитах и синтезируется в кишечнике. По этой причине коммерческие «тесты на нейромедиаторы» в крови, моче или слюне не имеют доказанной диагностической ценности для оценки состояния нервной системы.

Определение некоторых медиаторов и их метаболитов имеет ограниченное специализированное применение: например, метанефрины в плазме и моче используются для диагностики феохромоцитомы, а исследование метаболитов моноаминов в спинномозговой жидкости — для диагностики редких наследственных нарушений их синтеза. Состояние нейромедиаторных систем головного мозга изучается в исследовательских целях с помощью позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии; в клинической практике, например, ОФЭКТ с лигандом переносчика дофамина применяется при диагностике паркинсонизма.

Утверждения о том, что биологически активные добавки «повышают уровень» нейромедиаторов, как правило, не подтверждены клиническими исследованиями. Дефицит предшественников нейромедиаторов при обычном питании встречается редко, а приём самих медиаторов внутрь из-за гематоэнцефалического барьера не обеспечивает их поступления в мозг; именно поэтому для восполнения дофамина при болезни Паркинсона используется его предшественник леводопа.

Ключевое клиническое положение: Нейромедиаторы — химические посредники синаптической передачи, которые синтезируются в нейронах, высвобождаются в синаптическую щель при поступлении нервного импульса и действуют на ионотропные или метаботропные рецепторы клеток-мишеней. Главными медиаторами являются глутамат (основной возбуждающий), ГАМК и глицин (основные тормозные), ацетилхолин, моноамины (дофамин, норадреналин, серотонин, гистамин) и нейропептиды. Действие медиаторов прекращается обратным захватом и ферментативным разрушением, что является мишенью многих препаратов. Нарушения нейромедиаторной передачи лежат в основе болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, миастении, эпилепсии и психических расстройств. Уровень нейромедиаторов в крови, моче или слюне не отражает их содержания в мозге, поэтому «анализы на нейромедиаторы» и обещания добавок «повысить» их уровень не имеют доказательной основы.