Опиоид-индуцированный запор

ОПИОИД-ИНДУЦИРОВАННЫЙ ЗАПОР (ОИЗ; OPIOID-INDUCED CONSTIPATION, OIC)

1. Определение

Опиоид-индуцированный запор представляет собой вторичный (лекарственно-индуцированный) запор, который возникает или усиливается при начале, изменении или увеличении дозы опиоидной терапии и обусловлен действием опиоидов на мю-опиоидные рецепторы энтеральной нервной системы. Он является наиболее частым и стойким побочным эффектом опиоидных анальгетиков: по разным данным, им страдают от 40 до 80% пациентов, длительно получающих опиоиды. В отличие от тошноты и седации, толерантность к запорному действию опиоидов практически не развивается, поэтому запор сохраняется на протяжении всего курса лечения. Ведение включает профилактическое назначение слабительных с первого дня приёма опиоида, а при их недостаточной эффективности — периферические антагонисты мю-опиоидных рецепторов (PAMORA).

Опиоид-индуцированный запор входит в более широкое понятие опиоидной дисфункции кишечника, которая помимо запора включает тошноту, рвоту, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс и замедление опорожнения желудка. Его следует отличать от наркотического кишечного синдрома (opioid-induced narcotic bowel syndrome), при котором на фоне опиоидов парадоксально нарастает абдоминальная боль.

2. Этиология и патогенез

Действие опиоидов на кишечник:

Мю-опиоидные рецепторы широко представлены в нейронах межмышечного (ауэрбахова) и подслизистого (мейснерова) сплетений. Их активация угнетает высвобождение ацетилхолина и других возбуждающих медиаторов, в результате чего ослабевает пропульсивная перистальтика, а непропульсивные сегментирующие сокращения сохраняются или усиливаются. Одновременно повышается тонус пилорического и анального сфинктеров, снижается секреция хлоридов и воды энтероцитами, а время контакта содержимого со слизистой удлиняется, что усиливает обратное всасывание жидкости. Кал становится плотным и сухим, а рефлекс на дефекацию ослабевает из-за снижения чувствительности прямой кишки.

Факторы риска:

Длительный приём опиоидов и высокие дозы; перорального приёма в большей степени, чем трансдермального.
Пожилой возраст, малоподвижность, недостаточное потребление жидкости и пищевых волокон.
Сопутствующие препараты с запорным действием: антихолинергические средства, трициклические антидепрессанты, антагонисты кальция, препараты железа, антациды с алюминием.
Онкологическое заболевание, паллиативный статус, метаболические нарушения (гиперкальциемия, гипокалиемия), предшествующий хронический запор.

3. Клиническая картина

Типичны редкий стул, твёрдый или фрагментированный кал (типы 1–2 по Бристольской шкале), выраженное натуживание, ощущение неполного опорожнения, вздутие, дискомфорт и боль в животе. Нередко присоединяются тошнота, снижение аппетита, отрыжка. При тяжёлом течении формируется каловый завал, проявляющийся болью, иногда парадоксальным подтеканием жидкого кала вокруг плотных масс. Запор существенно снижает качество жизни и является частой причиной того, что пациенты самостоятельно уменьшают дозу или пропускают приём опиоида, ухудшая контроль боли.

4. Диагностика

Римские критерии IV:

Согласно Римским критериям IV, опиоид-индуцированный запор диагностируется при появлении новых или усилении имеющихся симптомов запора при начале, изменении или увеличении опиоидной терапии, если присутствуют два и более признака:

Признак	Порог
Натуживание	Более чем при 25% дефекаций
Комковатый или твёрдый стул (типы 1–2 по Бристольской шкале)	Более чем при 25% дефекаций
Ощущение неполного опорожнения	Более чем при 25% дефекаций
Ощущение аноректальной обструкции или блокады	Более чем при 25% дефекаций
Ручное пособие для облегчения дефекации	Более чем при 25% дефекаций
Редкий спонтанный стул	Менее 3 спонтанных дефекаций в неделю

В отличие от функционального запора, для ОИЗ не требуется длительности симптомов 3–6 месяцев: связь с опиоидом устанавливается по времени. Для оценки тяжести и эффекта лечения используют индекс функции кишечника (Bowel Function Index, BFI): значения 30 баллов и выше по шкале от 0 до 100 указывают на клинически значимый запор. Обязательно исключают другие причины: механическую кишечную непроходимость, каловый завал (пальцевое ректальное исследование), гиперкальциемию, гипокалиемию, гипотиреоз, а также тревожные симптомы (кровь в стуле, потеря массы тела, анемия), требующие эндоскопического обследования.

5. Лечение

Профилактика:

Слабительное назначают профилактически одновременно с первым приёмом опиоида, особенно при планируемой длительной терапии. Рекомендуются осмотические (макрогол, лактулоза) и стимулирующие (сеннозиды, бисакодил, пикосульфат натрия) слабительные, нередко в комбинации. Пищевые волокна и объёмообразующие средства при опиоидном запоре малоэффективны и у малоподвижных пациентов с недостаточным приёмом жидкости могут усиливать вздутие и риск калового завала. Параллельно корректируют питьевой режим, активность и отменяют по возможности другие препараты с запорным действием.

Ступенчатая терапия:

Ступень	Мероприятия	Комментарий
1	Осмотическое и/или стимулирующее слабительное с титрованием дозы	Первая линия по рекомендациям AGA и европейских экспертов
2	Периферический антагонист мю-опиоидных рецепторов (налоксегол, налдемедин, метилналтрексон)	При недостаточном ответе на слабительные; не снижают анальгезию
3	Пересмотр опиоидной терапии: снижение дозы, ротация опиоида, комбинация оксикодона с налоксоном пролонгированного действия	Индивидуально, с учётом контроля боли
Экстренно	Клизмы, ректальные свечи, ручное удаление каловых масс	При каловом завале; до назначения PAMORA исключают непроходимость

Американская гастроэнтерологическая ассоциация (AGA, 2019) рекомендует при недостаточной эффективности слабительных налоксегол и налдемедин (сильная рекомендация) и метилналтрексон (условная рекомендация). Эффективность метилналтрексона у онкологических и паллиативных больных подтверждена Кокрейновским систематическим обзором. При назначении PAMORA контролируют развитие абдоминальной боли и диареи; препарат отменяют при прекращении опиоидной терапии.

6. Осложнения и прогноз

Каловый завал и копростаз, особенно у пожилых и лежачих пациентов.
Функциональная (псевдо-) непроходимость кишечника, в тяжёлых случаях — перфорация на фоне растяжения кишки.
Тошнота, рвота, снижение аппетита и нутритивного статуса.
Недостаточный контроль боли из-за самостоятельного снижения дозы или отказа от опиоида.
Задержка мочи, обусловленная переполнением прямой кишки.

При своевременной профилактике и ступенчатом лечении у большинства пациентов удаётся достичь приемлемой регулярности стула без ущерба для обезболивания. Поскольку запорное действие опиоидов сохраняется всё время их приёма, профилактика должна продолжаться на протяжении всего курса.

Ключевое клиническое положение: Опиоид-индуцированный запор развивается у 40–80% пациентов, длительно получающих опиоиды, и в отличие от других побочных эффектов не ослабевает со временем. Диагноз ставится по Римским критериям IV при связи симптомов запора с началом или изменением опиоидной терапии после исключения непроходимости и метаболических причин. Слабительное (осмотическое и/или стимулирующее) назначают профилактически вместе с первой дозой опиоида; при недостаточном ответе добавляют периферический антагонист мю-опиоидных рецепторов (налоксегол, налдемедин, метилналтрексон), который не проникает в мозг и не ослабляет анальгезию. Противопоказанием к PAMORA является механическая кишечная непроходимость. Адекватное лечение запора повышает приверженность к обезболивающей терапии.