Озанимод (Зепозия)

ОЗАНИМОД (ЗЕПОЗИЯ; OZANIMOD)

1. Определение

Озанимод представляет собой пероральный модулятор рецепторов сфингозин-1-фосфата, избирательно связывающийся с подтипами S1P1 и S1P5. Препарат удерживает часть лимфоцитов в лимфатических узлах и уменьшает их поступление в воспалённую слизистую кишки. Озанимод применяется у взрослых при среднетяжёлом и тяжёлом активном язвенном колите в случае недостаточного ответа, потери ответа или непереносимости традиционной либо биологической терапии, а также при рецидивирующих формах рассеянного склероза. Из группы модуляторов S1P именно озанимод включён в российские клинические рекомендации по язвенному колиту 2024 года. Выпускается в капсулах под торговым наименованием Зепозия.

2. Механизм действия

Модуляция рецепторов S1P1 и S1P5:

Выход лимфоцитов из лимфатических узлов зависит от градиента сфингозин-1-фосфата и рецептора S1P1 на поверхности клеток. Озанимод и его активные метаболиты связываются с S1P1 с высоким сродством и вызывают интернализацию и разрушение рецептора. Лимфоциты теряют способность реагировать на градиент и задерживаются в лимфоузлах; число циркулирующих лимфоцитов снижается, в большей степени за счёт наивных Т-клеток и Т-клеток центральной памяти, а также В-клеток. В результате меньше активированных клеток достигает слизистой толстой кишки. Значение взаимодействия с рецептором S1P5, который экспрессируется в основном в нервной системе и на естественных киллерах, для лечения колита не установлено.

Действие на сердце:

Кратковременная активация S1P1 на кардиомиоцитах в начале лечения может вызывать урежение пульса и замедление атриовентрикулярного проведения. Постепенное повышение дозы в течение первой недели уменьшает выраженность этого эффекта.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Всасывание	Время достижения Cmax озанимода около 6–8 часов; приём пищи не оказывает клинически значимого влияния
Метаболизм	Образует несколько активных метаболитов; основной циркулирующий метаболит формируется с участием моноаминоксидазы B, в метаболизме участвуют также CYP2C8 и другие ферменты
Период полувыведения (T₁/₂)	Озанимода — около 21 часа; суммарной активной фракции (с учётом метаболитов) — около 11 суток
Равновесная концентрация	Для активных метаболитов достигается примерно через 45 дней
Восстановление лимфоцитов	После отмены число лимфоцитов возвращается к норме в течение нескольких недель — до 3 месяцев
Выведение	Преимущественно в виде метаболитов с мочой и калом

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Язвенный колит	Среднетяжёлый и тяжёлый активный язвенный колит у взрослых при недостаточном ответе, потере ответа или непереносимости традиционной терапии либо биологического препарата; индукция и поддержание ремиссии
Рассеянный склероз	Рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз с активным течением у взрослых

5. Способ применения и дозирование

Схема повышения дозы (взрослые):

Дни 1–4: 0,23 мг 1 раз в сутки.
Дни 5–7: 0,46 мг 1 раз в сутки.
С 8-го дня и далее: 0,92 мг 1 раз в сутки длительно.
Пропуск доз: если перерыв превышает установленный инструкцией срок (особенно в первые недели лечения), схему повышения дозы начинают заново.
Оценка эффекта: в регистрационном исследовании ответ оценивали на 10-й неделе; при отсутствии ответа решение о продолжении принимает врач.

Обследование перед лечением:

Выполняют электрокардиограмму, общий анализ крови с подсчётом лимфоцитов, определение активности трансаминаз и билирубина, проверку антител к вирусу ветряной оспы (при отрицательном результате — вакцинация не менее чем за месяц до старта). Пациентам с сахарным диабетом, увеитом или заболеваниями сетчатки проводят осмотр глазного дна. При исходной брадикардии, нарушениях проводимости или значимой сердечной патологии требуется консультация кардиолога.

Эффективность:

В исследовании III фазы True North у пациентов со среднетяжёлым и тяжёлым язвенным колитом клиническая ремиссия на 10-й неделе была достигнута у 18,4% получавших озанимод против 6,0% в группе плацебо, а через 52 недели поддерживающей терапии — у 37,0% против 18,5%.

6. Противопоказания

Абсолютные противопоказания:

Гиперчувствительность к озанимоду или компонентам препарата.
Иммунодефицитное состояние.
Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт, транзиторная ишемическая атака, декомпенсированная сердечная недостаточность в предшествующие 6 месяцев.
Атриовентрикулярная блокада II степени (Мобитц II) или III степени, синдром слабости синусового узла при отсутствии кардиостимулятора.
Тяжёлые активные инфекции, активные хронические инфекции (гепатит, туберкулёз), активные злокачественные новообразования.
Тяжёлая печёночная недостаточность.
Беременность; женщины детородного возраста без эффективной контрацепции (её продолжают в течение 3 месяцев после отмены препарата).

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Частота
Кровь	Снижение числа лимфоцитов в периферической крови	Очень часто (ожидаемый эффект)
Инфекции	Назофарингит, инфекции верхних дыхательных и мочевых путей, опоясывающий герпес	Часто
Печень	Повышение активности АЛТ и ГГТ	Часто
Сердечно-сосудистая система	Брадикардия в начале лечения, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления	Часто — нечасто
Нервная система	Головная боль	Часто
Глаза	Макулярный отёк	Нечасто; риск выше при диабете и увеите
Редкие серьёзные явления	Синдром задней обратимой энцефалопатии, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, атриовентрикулярная блокада	Редко; описаны для класса модуляторов S1P

8. Лекарственное взаимодействие

Ингибиторы моноаминоксидазы: могут изменять образование активных метаболитов; совместное применение не рекомендуется.
Сильные ингибиторы CYP2C8 (гемфиброзил): повышают экспозицию активных метаболитов; сочетания следует избегать.
Сильные индукторы CYP2C8 (рифампицин): снижают экспозицию активных метаболитов и эффективность.
Бета-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов, урежающие пульс: возможен аддитивный эффект на частоту сердечных сокращений; начало терапии на их фоне требует осторожности.
Антиаритмические препараты IA и III класса: риск брадиаритмий; сочетание нежелательно.
Генно-инженерные биологические препараты и сильные иммуносупрессоры: комбинация не изучена и не рекомендуется.
Живые вакцины: не вводятся во время лечения и в течение 3 месяцев после отмены.

Ключевое клиническое положение: Озанимод (Зепозия) — пероральный модулятор рецепторов S1P1 и S1P5, удерживающий лимфоциты в лимфатических узлах и применяемый у взрослых при среднетяжёлом и тяжёлом язвенном колите, а также при рецидивирующем рассеянном склерозе; из модуляторов S1P он единственный вошёл в российские клинические рекомендации по язвенному колиту 2024 года. Лечение начинают с постепенного повышения дозы (0,23 мг в дни 1–4, 0,46 мг в дни 5–7, затем 0,92 мг ежедневно), что снижает риск брадикардии в начале терапии. Эффективность в индукции и поддержании ремиссии подтверждена исследованием True North. Перед лечением обязательны электрокардиограмма, анализ крови, печёночные пробы, проверка иммунитета к ветряной оспе, а в группах риска — осмотр глазного дна. Препарат противопоказан после недавних сердечно-сосудистых событий, при тяжёлых нарушениях проводимости, активных инфекциях и беременности; из-за длительно действующих метаболитов контрацепцию продолжают 3 месяца после отмены.