Периферические антагонисты мю-опиоидных рецепторов (PAMORA)

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ АНТАГОНИСТЫ МЮ-ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ (PAMORA; PERIPHERALLY ACTING MU-OPIOID RECEPTOR ANTAGONISTS)

1. Определение

Периферические антагонисты мю-опиоидных рецепторов (PAMORA) представляют собой группу лекарственных средств, которые блокируют мю-опиоидные рецепторы в желудочно-кишечном тракте и других периферических тканях, но в терапевтических дозах практически не проникают через гематоэнцефалический барьер. Благодаря этому они устраняют замедляющее действие опиоидов на кишечник, не ослабляя центральный обезболивающий эффект и не вызывая центрального синдрома отмены. Основное показание группы — опиоид-индуцированный запор при недостаточной эффективности слабительных. К PAMORA относятся метилналтрексон, налоксегол, налдемедин и алвимопан.

2. Механизм действия

Блокада кишечных мю-опиоидных рецепторов:

Опиоиды, связываясь с мю-рецепторами нейронов межмышечного и подслизистого сплетений, подавляют высвобождение ацетилхолина, ослабляют пропульсивную перистальтику, повышают тонус сфинктеров и уменьшают секрецию жидкости в просвет кишки. PAMORA конкурентно вытесняют опиоид из этих рецепторов и восстанавливают пропульсивную моторику и кишечную секрецию. Поскольку эффект направлен на причину запора, а не на содержимое кишки, препараты действуют иначе, чем слабительные, и могут сочетаться с ними.

Периферическая селективность:

Ограниченное проникновение в центральную нервную систему достигается разными способами. Метилналтрексон является четвертичным аммониевым производным налтрексона: постоянный положительный заряд и высокая полярность препятствуют прохождению через гематоэнцефалический барьер. Налоксегол — пегилированное производное налоксола: присоединённая полиэтиленгликолевая цепь снижает пассивную проницаемость, а сам препарат является субстратом P-гликопротеина, выбрасывающего его из эндотелия сосудов мозга. Налдемедин также служит субстратом P-гликопротеина. При нарушении гематоэнцефалического барьера (например, при метастазах в головной мозг) периферическая селективность может снижаться.

3. Классификация и сравнительная характеристика

Препарат	Путь введения	Особенности	Основное показание
Метилналтрексон	Подкожно; в ряде стран также внутрь	Четвертичное производное налтрексона; минимальный метаболизм; дозирование по массе тела	Опиоидный запор, в том числе у онкологических и паллиативных больных
Налоксегол	Внутрь	Пегилированный налоксол; субстрат CYP3A4 и P-гликопротеина	Опиоидный запор у взрослых при недостаточном ответе на слабительные
Налдемедин	Внутрь	Производное налтрексона; субстрат CYP3A4 и P-гликопротеина	Опиоидный запор у взрослых
Алвимопан	Внутрь	Применяется только в стационаре краткосрочно	Ускорение восстановления функции кишечника после резекции кишки (послеоперационный илеус)

Комбинация оксикодона с налоксоном пролонгированного действия к PAMORA не относится: налоксон в ней при приёме внутрь почти полностью инактивируется при первом прохождении через печень, однако при печёночной недостаточности может достигать системного кровотока и ослаблять анальгезию.

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Опиоид-индуцированный запор	Недостаточный ответ на слабительные (осмотические и стимулирующие) у пациентов, длительно получающих опиоиды, — при хронической неонкологической боли, онкологической боли, в паллиативной помощи
Послеоперационный илеус	Алвимопан — краткий курс после резекции кишки с первичным анастомозом (по инструкциям тех стран, где он зарегистрирован)

Американская гастроэнтерологическая ассоциация (AGA, 2019) при опиоидном запоре, рефрактерном к слабительным, рекомендует налоксегол и налдемедин (сильная рекомендация) и метилналтрексон (условная рекомендация). Препараты не применяются для лечения запора, не связанного с опиоидами.

5. Способ применения и дозирование

Общие принципы:

Назначаются при уже установленной опиоидной терапии; при прекращении приёма опиоида PAMORA отменяют.
Перед началом лечения исключают механическую кишечную непроходимость и каловый завал.
Схема приёма слабительных при назначении PAMORA определяется инструкцией конкретного препарата: в части схем их продолжают, в части — временно отменяют.
Пациента предупреждают о возможном быстром наступлении дефекации и абдоминальных спазмах в первые дни лечения.

Примеры дозирования (взрослые):

Налоксегол: 25 мг внутрь 1 раз в сутки утром натощак; 12,5 мг при плохой переносимости, умеренной или тяжёлой почечной недостаточности и одновременном приёме умеренных ингибиторов CYP3A4.
Метилналтрексон: подкожно 8 мг (масса тела 38–61 кг) или 12 мг (62–114 кг), вне этих диапазонов — 0,15 мг/кг; при хронической неонкологической боли — 12 мг не реже 4 раз в неделю, до 1 раза в сутки.
Налдемедин: 0,2 мг внутрь 1 раз в сутки независимо от приёма пищи.

6. Побочные эффекты

Система	Нежелательные явления	Комментарий
Желудочно-кишечный тракт	Боль и спазмы в животе, диарея, тошнота, метеоризм, рвота	Наиболее частые; обычно лёгкие и уменьшаются при продолжении лечения
Симптомы отмены опиоидов	Потливость, озноб, тревожность, тошнота, зевота, сердцебиение	Нечасто; риск выше при нарушенном гематоэнцефалическом барьере
Перфорация ЖКТ	Редкое серьёзное осложнение	Описана у пациентов с ослабленной стенкой кишки (язвенная болезнь, дивертикулярная болезнь, опухоли, синдром Огилви)
Прочие	Головная боль, головокружение, гипергидроз; реакции в месте инъекции (метилналтрексон)	—

7. Противопоказания

Известная или подозреваемая механическая кишечная непроходимость, высокий риск её рецидива.
Острый хирургический живот.
Повышенная чувствительность к препарату или другим антагонистам опиоидных рецепторов.
Для налоксегола: онкологические заболевания с повышенным риском перфорации (опухоли ЖКТ и брюшины, рецидивирующий или распространённый рак яичников, лечение ингибиторами VEGF), одновременный приём сильных ингибиторов CYP3A4.

8. Лекарственное взаимодействие

Сильные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, ритонавир): многократно повышают концентрацию налоксегола; комбинация противопоказана.
Сильные индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, зверобой): снижают концентрацию налоксегола и налдемедина, уменьшая эффективность.
Другие антагонисты опиоидных рецепторов: аддитивный эффект и повышенный риск симптомов отмены; совместное применение нежелательно.
Метилналтрексон: мало метаболизируется ферментами CYP и практически не влияет на метаболизм других препаратов.

Ключевое клиническое положение: PAMORA — группа антагонистов мю-опиоидных рецепторов, действующих преимущественно в кишечнике и практически не проникающих в головной мозг; благодаря этому они устраняют опиоид-индуцированный запор, сохраняя обезболивающее действие опиоидов. К группе относятся метилналтрексон (подкожно), налоксегол и налдемедин (внутрь), а также алвимопан, применяемый при послеоперационном илеусе. PAMORA назначают при недостаточной эффективности слабительных, исключив механическую непроходимость. Наиболее частые побочные эффекты — боль в животе, диарея и тошнота; редким, но серьёзным осложнением является перфорация кишки у пациентов с поражённой кишечной стенкой. Налоксегол и налдемедин метаболизируются CYP3A4, что требует учёта лекарственных взаимодействий. При отмене опиоидов PAMORA прекращают.