Секвестранты желчных кислот

СЕКВЕСТРАНТЫ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ (BILE ACID SEQUESTRANTS)

1. Определение

Секвестранты желчных кислот представляют собой группу невсасывающихся полимерных соединений, которые связывают желчные кислоты в просвете кишечника и препятствуют их обратному всасыванию, увеличивая выведение с калом. К группе относятся колестирамин, колестипол и колесевелам. Первоначально эти препараты разрабатывались как гиполипидемические средства для снижения холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). В гастроэнтерологии секвестранты являются основным средством лечения диареи, обусловленной мальабсорбцией желчных кислот (желчнокислотной диареи), в том числе у части пациентов с симптомами синдрома раздражённого кишечника с преобладанием диареи. Кроме того, их применяют для уменьшения кожного зуда при холестазе.

Поскольку препараты не всасываются, системные нежелательные эффекты для них нехарактерны, а основные ограничения связаны с желудочно-кишечной переносимостью и взаимодействием с другими лекарствами в кишечнике.

2. Механизм действия

Прерывание энтерогепатической циркуляции желчных кислот:

Желчные кислоты синтезируются в печени из холестерина, выделяются с желчью в двенадцатиперстную кишку и примерно на 95% всасываются обратно в подвздошной кишке. Секвестранты — положительно заряженные полимеры — связывают отрицательно заряженные желчные кислоты, образуя нерастворимый комплекс. При желчнокислотной диарее это устраняет раздражающее действие избытка желчных кислот на слизистую толстой кишки, которое вызывает секрецию воды и ускорение моторики.

Влияние на липидный обмен:

Потеря желчных кислот усиливает их синтез из холестерина в печени и повышает экспрессию рецепторов ЛПНП, что снижает уровень холестерина ЛПНП в крови. Компенсаторно может повышаться синтез триглицеридов, поэтому при выраженной гипертриглицеридемии секвестранты применяют с осторожностью или не применяют.

3. Представители группы

Препарат	Лекарственная форма	Особенности
Колестирамин	Порошок для суспензии (4 г в пакетике)	Наиболее изучен при желчнокислотной диарее; неприятный вкус и консистенция; выраженное связывание других лекарств
Колестипол	Гранулы и таблетки	По свойствам близок к колестирамину; опыт при желчнокислотной диарее меньше
Колесевелам	Таблетки 625 мг	Полимер второго поколения с более высоким сродством к желчным кислотам; лучше переносится и удобнее в приёме; меньше лекарственных взаимодействий, но они сохраняются

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Желчнокислотная диарея	Резекция или поражение подвздошной кишки (болезнь Крона), лучевая энтеропатия, состояние после холецистэктомии, первичная мальабсорбция желчных кислот, в том числе при симптомах СРК-Д
Гиперхолестеринемия	Снижение холестерина ЛПНП, как правило в составе комбинированной терапии или при непереносимости других средств
Кожный зуд при холестазе	Частичная обструкция желчных путей, первичный билиарный холангит (преимущественно колестирамин)
Пробное лечение	При невозможности лабораторного подтверждения мальабсорбции желчных кислот ответ на секвестрант используют как косвенный диагностический признак

5. Способ применения и дозирование

Колестирамин: при желчнокислотной диарее — начиная с 4 г в сутки с постепенным повышением до 8–16 г в сутки, максимально 24 г в сутки; порошок разводят жидкостью.
Колесевелам: при желчнокислотной диарее в клинической практике обычно применяют 1875 мг (3 таблетки) 2 раза в сутки; для этого показания применение является внеинструкционным в ряде стран.
Титрация: дозу подбирают по наименьшей эффективной: часть пациентов отвечает на низкие дозы и может принимать препарат по требованию.
Разведение во времени: другие лекарства принимают не менее чем за 1 час до или через 4–6 часов после колестирамина (для колесевелама большинство взаимодействующих препаратов принимают не менее чем за 4 часа до него).

6. Противопоказания

Полная обструкция желчевыводящих путей.
Кишечная непроходимость.
Для колесевелама — уровень триглицеридов выше 500 мг/дл (около 5,6 ммоль/л) и панкреатит, вызванный гипертриглицеридемией, в анамнезе.
Гиперчувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью:

Запор, нарушения глотания и моторики ЖКТ (для таблетированных форм), гипертриглицеридемия, состояния с риском дефицита жирорастворимых витаминов, длительный приём высоких доз у детей и при нарушении функции почек (колестирамин — риск гиперхлоремического ацидоза).

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Частота
Желудочно-кишечный тракт	Запор, вздутие, метеоризм, тошнота, дискомфорт в животе	Часто (у колестирамина выше, чем у колесевелама)
Органолептические	Неприятный вкус и консистенция порошка — частая причина отказа от лечения	Часто (колестирамин, колестипол)
Обмен веществ	Повышение триглицеридов; дефицит витаминов A, D, K и фолиевой кислоты при длительном приёме	Нечасто
Свёртывание крови	Кровотечения на фоне дефицита витамина K	Редко

8. Лекарственное взаимодействие и предостережения

Снижение всасывания других лекарств: варфарин, дигоксин, левотироксин, тиазидные диуретики, тетрациклины, противоэпилептические средства, оральные контрацептивы, циклоспорин и другие; требуется разнесение приёма и контроль эффекта.
Жирорастворимые витамины: при длительном лечении может потребоваться их дополнительный приём и контроль показателей свёртывания.
Лефлуномид и терифлуномид: колестирамин применяют для их ускоренного выведения.
Доступность: наличие отдельных секвестрантов различается по странам, что учитывают при выборе препарата.

Ключевое клиническое положение: Секвестранты желчных кислот (колестирамин, колестипол, колесевелам) — невсасывающиеся полимеры, которые связывают желчные кислоты в кишечнике и выводят их с калом, прерывая энтерогепатическую циркуляцию. В гастроэнтерологии они являются основным средством лечения желчнокислотной диареи, включая случаи, протекающие под маской синдрома раздражённого кишечника с преобладанием диареи; ответ на пробное лечение может служить косвенным подтверждением диагноза. Колестирамин наиболее изучен, но хуже переносится из-за вкуса порошка, запора и вздутия; колесевелам в таблетках удобнее и лучше переносится. Общие ограничения группы — связывание других лекарств (их принимают с интервалом), риск дефицита жирорастворимых витаминов и повышения триглицеридов; секвестранты противопоказаны при полной обструкции желчных путей и кишечной непроходимости.