Серотониновый синдром

СЕРОТОНИНОВЫЙ СИНДРОМ (SEROTONIN SYNDROME)

1. Определение

Серотониновый синдром представляет собой потенциально жизнеугрожающее состояние, обусловленное избыточной стимуляцией серотониновых рецепторов центральной и периферической нервной системы, которое развивается при приёме лекарственных средств или веществ, повышающих серотонинергическую активность. Классически проявляется триадой: изменением психического статуса (тревога, возбуждение, спутанность сознания), вегетативной гиперактивностью (тахикардия, потливость, гипертермия) и нервно-мышечными нарушениями (тремор, клонус, гиперрефлексия, мышечная ригидность). Наиболее часто возникает при сочетании нескольких серотонинергических препаратов, при повышении их дозы или при передозировке.

Серотониновый синдром рассматривается как проявление серотониновой токсичности, выраженность которой зависит от концентрации серотонина в синаптической щели. Клинический спектр широк: от лёгких симптомов, которые могут остаться нераспознанными, до тяжёлых форм с гипертермией, рабдомиолизом и полиорганной недостаточностью. Состояние является ятрогенным и в большинстве случаев предотвратимым.

2. Этиология и патогенез

Механизм развития:

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT) синтезируется из триптофана и действует через несколько семейств рецепторов. В развитии синдрома ведущую роль отводят избыточной активации постсинаптических рецепторов 5-HT2A, которая связана с гипертермией и мышечной ригидностью, а также рецепторов 5-HT1A. Повышение серотонинергической активности возникает при увеличении синтеза или высвобождения серотонина, торможении его обратного захвата, угнетении его распада моноаминоксидазой (МАО) или прямой стимуляции рецепторов. Наиболее опасны сочетания препаратов с разными механизмами действия, прежде всего ингибиторов МАО с ингибиторами обратного захвата серотонина.

Лекарственные средства и вещества, способные вызвать синдром:

Отдельного внимания требует флуоксетин, имеющий длительный период полувыведения активного метаболита: при переходе с флуоксетина на ингибитор МАО необходим перерыв не менее 5 недель. При переходе с ингибитора МАО необратимого действия на другой серотонинергический препарат также требуется период отмывки, срок которого указан в инструкциях к препаратам.

3. Клиническая картина

Симптомы обычно развиваются быстро: у большинства пациентов в течение 24 часов, нередко в первые часы после приёма нового препарата, повышения дозы или передозировки.

Нервно-мышечные нарушения:

Наиболее характерный признак — клонус (спонтанный, индуцируемый или глазной), а также гиперрефлексия, тремор, миоклонии и мышечная ригидность. Нервно-мышечные симптомы обычно более выражены в нижних конечностях.

Вегетативная гиперактивность:

Тахикардия, повышение артериального давления, потливость, мидриаз, гиперемия кожи, усиление перистальтики кишечника, диарея, повышение температуры тела.

Изменение психического статуса:

Тревога, беспокойство, психомоторное возбуждение, при тяжёлом течении — дезориентация, спутанность сознания, делирий, угнетение сознания.

Классификация по тяжести:

• Лёгкая степень: тремор, тахикардия, потливость, мидриаз, умеренная гиперрефлексия, интермиттирующий клонус; температура тела нормальная или субфебрильная.

• Средняя степень: выраженный индуцируемый клонус, глазной клонус, возбуждение, гипертермия, усиление перистальтики, артериальная гипертензия.

• Тяжёлая степень: гипертермия выше 41 °C, мышечная ригидность, нестабильность гемодинамики, делирий; состояние угрожает жизни и требует лечения в отделении интенсивной терапии.

4. Диагностика

Диагноз устанавливается клинически на основании анамнеза приёма серотонинергических средств и характерных симптомов. Специфических лабораторных тестов не существует; концентрация серотонина в крови не отражает тяжесть состояния и для диагностики не используется.

Критерии Хантера (Hunter Serotonin Toxicity Criteria):

При наличии в анамнезе приёма серотонинергического препарата для постановки диагноза достаточно одного из следующих признаков:

• спонтанный клонус;

• индуцируемый клонус в сочетании с возбуждением или потливостью;

• глазной клонус в сочетании с возбуждением или потливостью;

• тремор в сочетании с гиперрефлексией;

• мышечный гипертонус в сочетании с температурой тела выше 38 °C и глазным или индуцируемым клонусом.

Критерии Хантера обладают большей чувствительностью и специфичностью, чем ранее применявшиеся критерии Стернбаха.

Дифференциальная диагностика:

• Злокачественный нейролептический синдром: развивается постепенно (дни) на фоне антагонистов дофаминовых рецепторов, характерны брадикинезия, ригидность по типу «свинцовой трубы», гипорефлексия, отсутствие клонуса.

• Антихолинергический синдром: сухость кожи и слизистых, ослабление перистальтики, задержка мочи, нормальные рефлексы.

• Злокачественная гипертермия: связана с ингаляционными анестетиками и сукцинилхолином, характерны выраженная ригидность и гиперкапния.

• Прочие состояния: отравление симпатомиметиками, синдром отмены алкоголя и седативных средств, менингит и энцефалит, тиреотоксический криз.

Лабораторные исследования (общий анализ крови, электролиты, креатинин, креатинфосфокиназа, печёночные пробы, газы крови, коагулограмма) проводятся для оценки осложнений.

5. Лечение

• Отмена серотонинергических препаратов: основная и обязательная мера; при лёгкой форме симптомы обычно регрессируют в течение 24 часов после отмены.

• Поддерживающая терапия: инфузионная терапия, коррекция водно-электролитных нарушений, мониторинг жизненно важных функций, наружное охлаждение.

• Бензодиазепины: применяются для уменьшения возбуждения, тремора и мышечной гиперактивности. Физическое удержание пациента нежелательно, поскольку изометрические сокращения мышц усиливают гипертермию и лактат-ацидоз.

• Ципрогептадин: антагонист рецепторов 5-HT2A, применяется при среднетяжёлом течении; назначается внутрь (при необходимости через назогастральный зонд), так как парентеральная форма отсутствует. Клиническая доказательная база ограничена данными наблюдений.

• Тяжёлое течение: при гипертермии выше 41 °C показаны седация, миорелаксация недеполяризующими миорелаксантами, интубация трахеи и искусственная вентиляция лёгких. Сукцинилхолин не рекомендуется из-за риска гиперкалиемии при рабдомиолизе.

Жаропонижающие средства (парацетамол) при серотониновом синдроме неэффективны, так как повышение температуры обусловлено мышечной гиперактивностью, а не изменением центральной терморегуляции.

6. Осложнения и прогноз

К осложнениям тяжёлого серотонинового синдрома относятся рабдомиолиз, метаболический ацидоз, острое повреждение почек, судороги, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, аспирационная пневмония и дыхательная недостаточность. Неблагоприятный исход связан прежде всего с некорригированной гипертермией.

При своевременном распознавании и отмене препаратов прогноз в большинстве случаев благоприятный, симптомы разрешаются в течение суток. При приёме препаратов с длительным периодом полувыведения или активными метаболитами (флуоксетин, необратимые ингибиторы МАО) симптомы могут сохраняться дольше. Возобновление серотонинергической терапии после перенесённого синдрома требует пересмотра схемы лечения врачом и исключения опасных сочетаний.

Ключевое клиническое положение: Серотониновый синдром является ятрогенным состоянием, вызванным избыточной серотонинергической активностью, и проявляется сочетанием изменений психического статуса, вегетативной гиперактивности и нервно-мышечных нарушений, среди которых наиболее характерен клонус. Чаще всего он возникает при сочетании антидепрессантов с ингибиторами МАО, трамадолом, линезолидом, триптанами или психостимуляторами. Диагноз ставится клинически по критериям Хантера; лабораторные тесты служат для оценки осложнений. Основа лечения — отмена серотонинергических средств, поддерживающая терапия и бензодиазепины; при среднетяжёлом течении применяется ципрогептадин, при тяжёлой гипертермии необходимы интенсивная терапия, седация и миорелаксация. Профилактика заключается в учёте лекарственных взаимодействий и соблюдении сроков отмывки при смене препаратов.