Тегасерод

ТЕГАСЕРОД (TEGASEROD)

1. Определение

Тегасерод представляет собой производное аминогуанидин-индола, частичный агонист серотониновых 5-HT4-рецепторов, который усиливает перистальтический рефлекс и секрецию в кишечнике и снижает висцеральную чувствительность. Препарат предназначался для лечения синдрома раздражённого кишечника с запором (СРК-З) у женщин и хронического идиопатического запора. История тегасерода показательна: в 2007 году его продажи в США были приостановлены из-за сообщений о сердечно-сосудистых ишемических событиях, в 2019 году FDA разрешило его повторное применение у женщин младше 65 лет без сердечно-сосудистых заболеваний, а в 2022 году производитель вновь отозвал препарат с рынка, на этот раз по коммерческим причинам. В России тегасерод был зарегистрирован под торговым наименованием Зелмак, однако, по данным справочника Видаль, его регистрация отменена.

Тегасерод относится к первому поколению прокинетиков-агонистов 5-HT4-рецепторов наряду с цизапридом. В отличие от них, современный высокоселективный агонист 5-HT4-рецепторов прукалоприд практически не взаимодействует с другими рецепторами и калиевыми каналами сердца, и его применение в крупном наблюдательном исследовании не сопровождалось ростом частоты инфарктов и инсультов.

2. Механизм действия

Агонизм к 5-HT4-рецепторам:

Около 90% серотонина организма содержится в желудочно-кишечном тракте, где он участвует в запуске перистальтического рефлекса и регуляции секреции. Тегасерод связывается с 5-HT4-рецепторами на нейронах энтеральной нервной системы, что стимулирует высвобождение ацетилхолина и других медиаторов. В результате усиливается пропульсивная моторика, ускоряется транзит по тонкой и толстой кишке и увеличивается секреция хлорида и воды в просвет кишки.

Действие на висцеральную чувствительность и другие рецепторы:

В экспериментальных моделях тегасерод снижал активность висцеральных афферентных волокон в ответ на растяжение кишки, что рассматривалось как основа уменьшения абдоминального дискомфорта при СРК-З. Помимо 5-HT4-рецепторов, препарат проявляет сродство к 5-HT1- и 5-HT2B-рецепторам. Предполагается, что неселективность могла иметь значение для сердечно-сосудистых эффектов, в частности влияния на агрегацию тромбоцитов, однако механизм наблюдавшегося повышения ишемических событий окончательно не установлен.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Биодоступность	Около 10% при приёме натощак; приём с пищей снижает её на 40–65%, поэтому препарат принимают до еды
Время достижения Cmax	Около 1 часа
Связь с белками плазмы	Около 98%
Метаболизм	Пресистемный гидролиз в желудке с последующим окислением и глюкуронированием; основной метаболит фармакологически малоактивен
Выведение	Около двух третей дозы выводится с калом в неизменённом виде, около трети — с мочой в виде метаболитов

4. Показания к применению

Период	Регуляторный статус в США
2002 год	Одобрен FDA для кратковременного лечения СРК-З у женщин
2004 год	Расширение показаний: хронический идиопатический запор у пациентов младше 65 лет
2007 год	Приостановка продаж после объединённого анализа 29 клинических исследований: ишемические сердечно-сосудистые события (инфаркт миокарда, инсульт, нестабильная стенокардия) отмечены у 13 из 11 614 пациентов, получавших тегасерод (0,11%), против 1 из 7031 на плацебо (0,01%)
2019 год	Повторное одобрение (Zelnorm) для лечения СРК-З у взрослых женщин младше 65 лет без ишемических сердечно-сосудистых событий в анамнезе
2022 год	Производитель прекратил выпуск; по его заявлению, решение было коммерческим и не связано с новыми данными о безопасности или эффективности

В странах Европейского союза тегасерод не получил одобрения. В американских рекомендациях AGA 2022 года по лечению СРК-З тегасерод рассматривался с условной рекомендацией для женщин младше 65 лет с низким сердечно-сосудистым риском; после ухода препарата с рынка это положение утратило практическое значение.

5. Способ применения и дозирование

По инструкции 2019 года (США):

Женщины младше 65 лет с СРК-З: 6 мг 2 раза в сутки внутрь, не менее чем за 30 минут до еды.
Оценка эффекта: При отсутствии адекватного улучшения симптомов через 4–6 недель лечение прекращают.
Отбор пациентов: Препарат не рекомендовался пациенткам с несколькими факторами сердечно-сосудистого риска; перед назначением оценивали анамнез ишемических событий.

6. Противопоказания

Абсолютные противопоказания (по инструкции 2019 года):

Инфаркт миокарда, инсульт, транзиторная ишемическая атака или стенокардия в анамнезе.
Ишемический колит или другие формы ишемии кишечника в анамнезе.
Тяжёлое нарушение функции почек и умеренное или тяжёлое нарушение функции печени.
Кишечная непроходимость, симптоматическое заболевание желчного пузыря, подозрение на дисфункцию сфинктера Одди, абдоминальные спайки в анамнезе.
Гиперчувствительность к тегасероду.

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Частота
Желудочно-кишечный тракт	Боль в животе, диарея, тошнота, метеоризм	Часто
Нервная система	Головная боль	Часто
Сердечно-сосудистая система	Ишемические события (инфаркт миокарда, инсульт, нестабильная стенокардия)	Редко; основная причина ограничений
Желудочно-кишечный тракт	Ишемический колит; тяжёлая диарея с гиповолемией и обмороком	Редко
Психические нарушения	Суицидальные мысли и поведение (предупреждение в инструкции 2019 года)	Редко

При появлении симптомов ишемического колита (ректальное кровотечение, кровавая диарея, нарастающая боль в животе) и при признаках ишемии миокарда или головного мозга препарат немедленно отменяли.

8. Лекарственное взаимодействие

Ферменты цитохрома P450: По данным исследований in vitro и in vivo, тегасерод не оказывает клинически значимого влияния на основные изоферменты CYP450.
Слабительные и прокинетики: Совместное применение повышает риск диареи и обезвоживания.

Ключевое клиническое положение: Тегасерод — частичный агонист 5-HT4-рецепторов, усиливающий перистальтику и кишечную секрецию и снижающий висцеральную чувствительность, который применялся при СРК-З у женщин и хроническом запоре. Его судьба стала примером значения постмаркетинговой оценки безопасности: в 2007 году продажи в США были приостановлены из-за превышения частоты ишемических сердечно-сосудистых событий над плацебо (0,11% против 0,01%), в 2019 году препарат вернули для женщин младше 65 лет без сердечно-сосудистых заболеваний, а в 2022 году производитель снова прекратил выпуск по коммерческим причинам. В Европейском союзе препарат не был одобрен, регистрация в России (Зелмак) отменена. Современной альтернативой при упорном запоре служит высокоселективный агонист 5-HT4-рецепторов прукалоприд, а при СРК-З — секретагоги (линаклотид, плеканатид, лубипростон).