Тенофовир (Виреад)

ТЕНОФОВИР (ВИРЕАД; ТЕНОФОВИРА ДИЗОПРОКСИЛА ФУМАРАТ; TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE)

1. Определение

Тенофовир представляет собой противовирусное средство из группы нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы, активное в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита B. Для приёма внутрь используется пролекарство — тенофовира дизопроксила фумарат (ТДФ), выпускаемый в таблетках по 300 мг под торговым наименованием Виреад и в виде воспроизведённых препаратов. Тенофовир применяется в составе комбинированной антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции и в качестве монотерапии хронического гепатита B, а также входит в состав комбинированных препаратов и схем доконтактной профилактики ВИЧ. Благодаря высокому барьеру к развитию резистентности тенофовира дизопроксил наряду с энтекавиром относится к препаратам первой линии для лечения хронического гепатита B в рекомендациях ВОЗ.

2. Механизм действия

Ингибирование вирусных полимераз:

После всасывания тенофовира дизопроксил быстро гидролизуется с образованием тенофовира — ациклического нуклеозидфосфонатного (нуклеотидного) аналога аденозинмонофосфата. В клетках тенофовир фосфорилируется клеточными ферментами до активного метаболита — тенофовира дифосфата. Поскольку молекула уже содержит фосфонатную группу, для активации не требуется первый этап фосфорилирования, который зависит от вирусных ферментов. Тенофовира дифосфат конкурирует с естественным субстратом дезоксиаденозинтрифосфатом за включение в цепь ДНК и ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ и полимеразу (обратную транскриптазу) вируса гепатита B; после встраивания в цепь синтез ДНК обрывается. Тенофовира дифосфат слабо ингибирует ДНК-полимеразы клеток человека.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Биодоступность	Около 25% натощак; приём с пищей, особенно с высоким содержанием жиров, увеличивает AUC примерно на 40%
Время достижения Cmax	Около 1 часа натощак, около 2 часов при приёме с пищей
Связь с белками плазмы	Менее 0,7%
Метаболизм	Пролекарство гидролизуется до тенофовира; тенофовир не является субстратом изоферментов цитохрома P450 и не ингибирует их в клинически значимой степени
Период полувыведения (T₁/₂)	Около 17 часов из плазмы; внутриклеточный T₁/₂ тенофовира дифосфата — более 60 часов, что обеспечивает приём 1 раз в сутки
Выведение	Почками путём клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции; при снижении функции почек экспозиция возрастает

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
ВИЧ-1 инфекция	В составе комбинированной антиретровирусной терапии; ТДФ или тенофовира алафенамид в сочетании с ламивудином или эмтрицитабином является предпочтительной нуклеозидной основой схем, в том числе при сочетанной инфекции ВИЧ и вирусом гепатита B
Хронический гепатит B	У взрослых с компенсированным заболеванием печени, признаками активной репликации вируса, повышенной активностью АЛТ и воспалением или фиброзом печени; длительная монотерапия
Профилактика передачи вируса гепатита B от матери ребёнку	По рекомендациям ВОЗ (2024) беременным с ДНК вируса гепатита B 200 000 МЕ/мл и более или положительным HBeAg назначается ТДФ предпочтительно со II триместра как минимум до родов, вместе с вакцинацией новорождённого
Доконтактная профилактика ВИЧ	В составе комбинаций с эмтрицитабином у лиц с повышенным риском инфицирования

5. Способ применения и дозирование

Взрослые: 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата (1 таблетка) внутрь 1 раз в сутки независимо от приёма пищи; при приёме с пищей всасывание препарата выше.
Клиренс креатинина 50–80 мл/мин: коррекция дозы не требуется, необходим контроль клиренса креатинина и фосфатов сыворотки.
Клиренс креатинина 30–49 мл/мин: 300 мг каждые 48 часов.
Клиренс креатинина 10–29 мл/мин и гемодиализ: в инструкциях отдельных препаратов приводятся режимы 300 мг каждые 72–96 часов и 300 мг каждые 7 дней после сеанса диализа; в других инструкциях применение при клиренсе менее 30 мл/мин не рекомендуется. В таких случаях предпочтительны альтернативные препараты.
Нарушение функции печени: коррекция дозы не требуется.
Дети: возрастные ограничения различаются в инструкциях разных производителей; в ряде инструкций препарат противопоказан до 18 лет.
Длительность лечения: при ВИЧ-инфекции — постоянно в составе схемы; при хроническом гепатите B — длительно, как правило многолетне, с оценкой критериев возможной отмены специалистом.

6. Противопоказания

Повышенная чувствительность к тенофовиру или вспомогательным веществам препарата.
Тяжёлое нарушение функции почек и гемодиализ — согласно инструкциям, где такие режимы не предусмотрены.
Одновременный приём других препаратов, содержащих тенофовир, или адефовира дипивоксила.
Детский возраст — в соответствии с ограничениями инструкции конкретного препарата.
Период грудного вскармливания — по инструкции; решение о прекращении вскармливания принимается с учётом пользы терапии.

С осторожностью:

Пожилой возраст, клиренс креатинина менее 50 мл/мин, остеопороз и патологические переломы в анамнезе, одновременное применение нефротоксичных средств и диданозина.

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Частота
Обмен веществ	Гипофосфатемия	Очень часто
Желудочно-кишечный тракт	Диарея, тошнота, рвота; метеоризм	Очень часто; часто
Нервная система	Головокружение	Очень часто
Почки	Повышение креатинина, проксимальная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони), острая почечная недостаточность; острый тубулярный некроз	Редко; очень редко
Печень и поджелудочная железа	Повышение активности трансаминаз, панкреатит, лактацидоз; гепатит	Редко; очень редко
Костно-мышечная система	Снижение минеральной плотности кости, остеомаляция (на фоне тубулопатии), миопатия	Частота не установлена
Кожа	Сыпь	Редко

Особые предупреждения:

После прекращения лечения у пациентов с гепатитом B, в том числе при сочетанной инфекции ВИЧ, возможны тяжёлые обострения гепатита; требуется наблюдение в течение нескольких месяцев, а пациентам с циррозом печени отменять терапию не рекомендуется. До начала лечения и регулярно на его фоне контролируют клиренс креатинина и фосфат сыворотки.

8. Лекарственное взаимодействие

Диданозин: тенофовир повышает его концентрацию и риск панкреатита и лактацидоза; комбинация не рекомендуется.
Атазанавир: тенофовир снижает концентрацию атазанавира, поэтому атазанавир применяют только с ритонавиром.
Ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром (лопинавир/ритонавир, дарунавир): повышают концентрацию тенофовира; необходим контроль функции почек.
Ганцикловир, валганцикловир, цидофовир и другие препараты, выводимые канальцевой секрецией: конкурируют с тенофовиром за выведение и могут повышать его концентрацию.
Нефротоксичные препараты (аминогликозиды, амфотерицин B, высокие дозы НПВП и др.): повышают риск поражения почек; одновременного и недавнего применения следует избегать.
Адефовир и другие препараты тенофовира: одновременное применение исключается из-за дублирования действия.

Ключевое клиническое положение: Тенофовир (Виреад, тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг) — нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ и полимеразы вируса гепатита B, который принимают 1 раз в сутки благодаря длительному внутриклеточному периоду полужизни активного дифосфата. Препарат применяется в составе антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции, в схемах доконтактной профилактики ВИЧ, а также для длительного лечения хронического гепатита B, где наряду с энтекавиром относится к препаратам первой линии из-за высокого барьера к резистентности. По рекомендациям ВОЗ ТДФ используется для профилактики передачи вируса гепатита B от матери ребёнку при высокой вирусной нагрузке. Главные риски терапии — поражение проксимальных канальцев почек с гипофосфатемией, вплоть до синдрома Фанкони, и снижение минеральной плотности кости, поэтому необходимы контроль клиренса креатинина и фосфата и коррекция интервала дозирования при снижении функции почек. Самовольная отмена препарата у пациентов с гепатитом B опасна тяжёлым обострением гепатита.