Тимус (вилочковая железа)

ТИМУС (ВИЛОЧКОВАЯ ЖЕЛЕЗА; THYMUS)

1. Определение

Тимус (вилочковая железа) представляет собой центральный (первичный) орган иммунной системы, расположенный в переднем средостении за грудиной, в котором из поступающих из костного мозга клеток-предшественников созревают Т-лимфоциты. В тимусе Т-лимфоциты приобретают функциональный антигенраспознающий рецептор, проходят отбор на способность распознавать собственные молекулы главного комплекса гистосовместимости (HLA) и освобождаются от клонов, реагирующих на собственные антигены организма. Благодаря этому тимус обеспечивает формирование разнообразного репертуара Т-клеток и центральную иммунологическую толерантность. Орган наиболее активен в детском возрасте и с возрастом подвергается инволюции.

Название «вилочковая железа» связано с формой органа, состоящего из двух долей, верхние концы которых напоминают зубцы вилки. Помимо иммунной функции, эпителиальные клетки тимуса вырабатывают биологически активные пептиды (тимулин, тимозины, тимопоэтин), участвующие в созревании Т-лимфоцитов.

2. Анатомия и развитие

Тимус закладывается из эндодермы третьего глоточного кармана на ранних сроках внутриутробного развития и опускается в переднее средостение. Орган состоит из двух долей, покрытых соединительнотканной капсулой, от которой внутрь отходят перегородки, разделяющие его на дольки. Тимус прилежит к перикарду, крупным сосудам (верхней полой и плечеголовным венам, дуге аорты) и граничит с плеврой; рядом проходят диафрагмальные нервы, что учитывается при операциях.

Строение дольки:

<ul>
<li>
Корковое вещество: наружная зона, густо заполненная незрелыми Т-лимфоцитами (тимоцитами) и эпителиальными клетками коры; здесь проходят ранние этапы созревания и положительная селекция.
</li>
<li>
Мозговое вещество: внутренняя зона с более зрелыми тимоцитами, эпителиальными клетками мозгового вещества и дендритными клетками; здесь протекает отрицательная селекция.
</li>
<li>
Тельца Гассаля: концентрические скопления эпителиальных клеток в мозговом веществе, участвующие в регуляции дендритных клеток и формировании регуляторных Т-лимфоцитов.
</li>
</ul>

3. Функции тимуса

Созревание Т-лимфоцитов:

Предшественники Т-клеток поступают из костного мозга. В корковом веществе они последовательно экспрессируют молекулы CD4 и CD8 и перестраивают гены Т-клеточного рецептора. При положительной селекции выживают лишь клетки, рецептор которых способен распознавать собственные молекулы HLA; остальные погибают путём апоптоза. Тимоциты, распознающие молекулы HLA класса I, становятся CD8+ (цитотоксическими), класса II — CD4+ (хелперными) Т-лимфоцитами.

Центральная толерантность:

В мозговом веществе эпителиальные клетки под контролем фактора транскрипции AIRE экспрессируют множество тканеспецифичных белков организма. Тимоциты, сильно реагирующие на собственные антигены, удаляются (отрицательная селекция) или превращаются в регуляторные Т-лимфоциты (FOXP3+). Подавляющее большинство тимоцитов не проходит отбор, и лишь небольшая их часть выходит в периферическую кровь в виде зрелых наивных Т-лимфоцитов.

Эндокринная функция:

Тимулин (цинкзависимый пептид), тимозин альфа-1 и тимопоэтин способствуют дифференцировке Т-клеток; их системное гормональное значение у взрослого человека изучено недостаточно.

4. Возрастные изменения

Относительно массы тела тимус наиболее велик у новорождённых и детей раннего возраста; абсолютная масса органа нарастает до периода полового созревания, после чего начинается возрастная инволюция: лимфоидная ткань постепенно замещается жировой, а выработка новых Т-лимфоцитов снижается. У взрослого функцию поддержания пула Т-клеток в значительной мере берёт на себя деление уже существующих периферических Т-лимфоцитов, поэтому удаление тимуса у взрослого не приводит к клинически выраженному иммунодефициту.

Острая (стрессовая) инволюция тимуса развивается при тяжёлых заболеваниях, стрессе, применении глюкокортикостероидов и химиотерапии; после восстановления возможна обратная, «рикошетная» гиперплазия тимуса, которую важно не принять за опухоль.

5. Заболевания тимуса

Заболевание	Характеристика
Синдром ДиДжорджи (делеция 22q11.2)	аплазия или гипоплазия тимуса с дефицитом Т-клеток в сочетании с пороками сердца, гипопаратиреозом и лицевыми аномалиями; при полной форме требуется трансплантация ткани тимуса или гемопоэтических стволовых клеток
Истинная и лимфофолликулярная гиперплазия	увеличение тимуса; лимфофолликулярная гиперплазия часто сопровождает миастению гравис с антителами к ацетилхолиновым рецепторам
Тимома и рак тимуса	эпителиальные опухоли, наиболее частые опухоли переднего средостения у взрослых; тимома часто ассоциирована с аутоиммунными паранеопластическими синдромами
Аутоиммунный полиэндокринный синдром 1-го типа	наследственный дефект гена AIRE с нарушением центральной толерантности
Кисты тимуса, лимфомы средостения	объёмные образования переднего средостения, требующие дифференциальной диагностики

6. Методы исследования и клиническое значение

Тимус оценивают с помощью компьютерной и магнитно-резонансной томографии грудной клетки; у детей орган хорошо виден на рентгенограмме и при ультразвуковом исследовании. Функцию тимуса косвенно отражают число наивных Т-лимфоцитов и уровень TREC (кольцевых фрагментов ДНК, образующихся при перестройке генов Т-клеточного рецептора); определение TREC используется в неонатальном скрининге тяжёлых комбинированных иммунодефицитов. Удаление тимуса (тимэктомия) выполняется при опухолях тимуса и как метод лечения миастении гравис; у новорождённых тимус часто частично удаляют при кардиохирургических вмешательствах для доступа к сердцу.

Ключевое клиническое положение: Тимус является центральным органом иммунной системы, расположенным в переднем средостении, в котором из предшественников костного мозга созревают Т-лимфоциты. В корковом веществе происходит положительная селекция клеток, распознающих собственные молекулы HLA, а в мозговом веществе при участии AIRE — отрицательная селекция аутореактивных клонов и образование регуляторных Т-клеток, что обеспечивает центральную иммунологическую толерантность. Наибольшую активность тимус проявляет в детстве; после полового созревания он подвергается инволюции, поэтому у взрослых его удаление не вызывает выраженного иммунодефицита. Клиническое значение имеют врождённая аплазия при синдроме ДиДжорджи, гиперплазия при миастении гравис и эпителиальные опухоли (тимома, рак тимуса), а также «рикошетная» гиперплазия после химиотерапии, которую следует отличать от опухоли.