Тофацитиниб (Яквинус)

ТОФАЦИТИНИБ (ЯКВИНУС; TOFACITINIB)

1. Определение

Тофацитиниб представляет собой пероральный иммуносупрессивный препарат из группы ингибиторов янус-киназ (JAK-ингибиторов), относящийся к так называемым таргетным малым молекулам. Он подавляет внутриклеточную передачу сигналов от многих провоспалительных цитокинов и применяется у взрослых при ревматоидном и псориатическом артрите, а также при среднетяжёлом и тяжёлом активном язвенном колите в случае недостаточного ответа, потери ответа или непереносимости базисной или биологической терапии. Тофацитиниб был первым JAK-ингибитором, одобренным для лечения язвенного колита; при болезни Крона он не применяется. Выпускается в таблетках под торговым наименованием Яквинус.

Применение тофацитиниба ограничено данными о повышенном риске тромбоэмболических осложнений, серьёзных сердечно-сосудистых событий и злокачественных новообразований у отдельных групп пациентов, поэтому выбор препарата требует индивидуальной оценки факторов риска.

2. Механизм действия

Ингибирование семейства янус-киназ:

Янус-киназы (JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2) — внутриклеточные ферменты, связанные с рецепторами цитокинов. После связывания цитокина с рецептором JAK фосфорилируют белки STAT, которые перемещаются в ядро и запускают синтез провоспалительных молекул. Тофацитиниб конкурентно блокирует АТФ-связывающий участок ферментов и преимущественно ингибирует JAK1 и JAK3, в меньшей степени JAK2. В результате ослабляются сигналы интерлейкинов 2, 4, 6, 7, 9, 15, 21 и интерферонов, что снижает активацию и пролиферацию лимфоцитов и выраженность воспаления в слизистой кишки.

Клинические особенности механизма:

В отличие от моноклональных антител, тофацитиниб не является белком и не вызывает образования антител к себе, поэтому потеря ответа из-за иммуногенности для него не характерна. Эффект развивается быстро: уменьшение частоты стула и ректального кровотечения нередко отмечается в первые дни лечения. Короткий период полувыведения обеспечивает быстрое исчезновение фармакологического действия после отмены, что важно при инфекциях или перед операцией.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Биодоступность	Около 74% после приёма внутрь; приём пищи не влияет на общую экспозицию
Время достижения Cmax	Около 0,5–1 часа
Связь с белками плазмы	Около 40%, преимущественно с альбумином
Метаболизм	Около 70% дозы метаболизируется в печени, главным образом при участии CYP3A4, в меньшей степени CYP2C19
Период полувыведения (T₁/₂)	Около 3 часов
Выведение	Около 30% дозы выводится почками в неизменённом виде, остальное — в виде метаболитов

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Язвенный колит	Среднетяжёлый и тяжёлый активный язвенный колит у взрослых при недостаточном ответе, потере ответа или непереносимости традиционной терапии либо генно-инженерных биологических препаратов; индукция и поддержание ремиссии
Ревматоидный артрит	Среднетяжёлый и тяжёлый активный ревматоидный артрит при недостаточном ответе на базисные противоревматические препараты, в том числе в комбинации с метотрексатом
Псориатический артрит	Активный псориатический артрит при недостаточном ответе на базисную терапию
Другие ревматологические показания	В ряде стран — анкилозирующий спондилит и ювенильный идиопатический артрит; перечень зависит от инструкции конкретного региона

5. Способ применения и дозирование

Язвенный колит (взрослые):

Индукция ремиссии: 10 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 8 недель; при недостаточном ответе индукционный курс может быть продлён ещё на 8 недель (всего до 16 недель). Если к 16-й неделе ответа нет, препарат отменяют.
Поддерживающая терапия: 5 мг 2 раза в сутки. При потере ответа на поддерживающей дозе возможно возвращение к 10 мг 2 раза в сутки на минимально необходимый срок с учётом индивидуального риска.
Пациенты с факторами риска тромбоэмболии: длительное применение дозы 10 мг 2 раза в сутки для поддержания ремиссии не рекомендуется, если нет подходящей альтернативы.
Нарушение функции печени и почек: при умеренной печёночной или тяжёлой почечной недостаточности дозу уменьшают вдвое; при тяжёлой печёночной недостаточности препарат противопоказан.
Лабораторные пороги: лечение не начинают при абсолютном числе лимфоцитов менее 0,75 × 10⁹/л, нейтрофилов менее 1,0 × 10⁹/л или гемоглобине менее 90 г/л.

Обследование перед началом терапии:

Перед назначением исключают активный и латентный туберкулёз, вирусные гепатиты B и C, проверяют общий анализ крови, печёночные показатели и липидный профиль. Рекомендуется заранее провести вакцинацию, в том числе против опоясывающего герпеса неживой вакциной; живые вакцины во время лечения не вводят. Липидный профиль повторно оценивают примерно через 8 недель от начала терапии.

6. Противопоказания

Абсолютные противопоказания:

Гиперчувствительность к тофацитинибу или компонентам препарата.
Активный туберкулёз, тяжёлые инфекции (сепсис, оппортунистические инфекции).
Тяжёлая печёночная недостаточность.
Беременность и период грудного вскармливания.

Применение с особой осторожностью:

У пациентов старше 65 лет, курящих или куривших длительно в прошлом, при других сердечно-сосудистых факторах риска, а также при факторах риска злокачественных новообразований препарат используют только при отсутствии подходящих альтернатив. Осторожность требуется при тромбозах в анамнезе, наследственной тромбофилии, приёме комбинированных гормональных контрацептивов, планируемых операциях и иммобилизации.

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Комментарий
Инфекции	Инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, инфекции мочевых путей; опоясывающий герпес; редко тяжёлые и оппортунистические инфекции, туберкулёз	Риск опоясывающего герпеса выше, чем при биологической терапии, особенно у пожилых и при дозе 10 мг 2 раза в сутки
Сердечно-сосудистая система	Тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии, артериальные тромбозы; серьёзные сердечно-сосудистые события	Повышенный риск показан в исследовании ORAL Surveillance у больных ревматоидным артритом 50 лет и старше с сердечно-сосудистыми факторами риска
Новообразования	Злокачественные опухоли (в том числе рак лёгкого, лимфома), немеланомный рак кожи	Частота выше, чем при ингибиторах фактора некроза опухоли, в той же популяции
Обмен веществ	Повышение уровня холестерина (ЛПНП и ЛПВП)	Дозозависимо; контроль липидного профиля
Кровь	Лимфопения, нейтропения, анемия	Контроль общего анализа крови
Печень и мышцы	Повышение активности печёночных трансаминаз и креатинфосфокиназы	Обычно бессимптомно
Желудочно-кишечный тракт	Перфорации; в основном у пациентов с дивертикулитом и при сопутствующем приёме глюкокортикостероидов и НПВП	Осторожность при дивертикулёзе

8. Лекарственное взаимодействие

Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол): повышают экспозицию тофацитиниба; требуется снижение дозы в соответствии с инструкцией.
Препараты, одновременно умеренно ингибирующие CYP3A4 и сильно ингибирующие CYP2C19 (флуконазол): также повышают концентрацию тофацитиниба; дозу уменьшают.
Сильные индукторы CYP3A4 (рифампицин): резко снижают концентрацию препарата и его эффективность; совместное применение не рекомендуется.
Сильные иммуносупрессоры (азатиоприн, циклоспорин, такролимус) и генно-инженерные биологические препараты: комбинация не изучена в достаточной мере и не рекомендуется из-за риска усиления иммуносупрессии и инфекций.
Глюкокортикостероиды: допускается сочетание на этапе индукции с последующим снижением дозы гормонов.

Ключевое клиническое положение: Тофацитиниб (Яквинус) — пероральный ингибитор янус-киназ с преимущественным действием на JAK1 и JAK3, применяемый у взрослых при среднетяжёлом и тяжёлом язвенном колите после неудачи или непереносимости традиционной либо биологической терапии. Препарат действует быстро, не вызывает образования антител к себе и удобен в приёме: индукция 10 мг 2 раза в сутки 8 недель (до 16), поддержка 5 мг 2 раза в сутки. Основное ограничение связано с данными о повышенном риске венозных тромбоэмболий, серьёзных сердечно-сосудистых событий и злокачественных новообразований у пациентов с факторами риска, поэтому у лиц старше 65 лет, курильщиков и при высоком сердечно-сосудистом риске его назначают только при отсутствии альтернатив. Перед лечением обязательны скрининг на туберкулёз и вирусные гепатиты, оценка анализа крови и липидов, рекомендуется вакцинация против опоясывающего герпеса. Решение о назначении принимает гастроэнтеролог с учётом индивидуального баланса пользы и риска.