Упадацитиниб (Ринвок)

УПАДАЦИТИНИБ (РИНВОК; UPADACITINIB)

1. Определение

Упадацитиниб представляет собой пероральный селективный ингибитор янус-киназы 1 (JAK1), относящийся к таргетным малым молекулам. Препарат подавляет внутриклеточную передачу сигналов от ряда провоспалительных цитокинов и применяется у взрослых при среднетяжёлом и тяжёлом активном язвенном колите и болезни Крона в случае недостаточного ответа, потери ответа или непереносимости традиционной либо биологической терапии. Кроме воспалительных заболеваний кишечника, упадацитиниб используется в ревматологии и дерматологии: при ревматоидном и псориатическом артрите, аксиальном спондилоартрите и атопическом дерматите. Выпускается в таблетках с пролонгированным высвобождением под торговым наименованием Ринвок.

2. Механизм действия

Селективное ингибирование JAK1:

Янус-киназы передают сигнал от рецепторов цитокинов к белкам STAT, которые запускают в ядре синтез провоспалительных молекул. Упадацитиниб обратимо связывается с АТФ-связывающим участком фермента и в клеточных моделях подавляет JAK1 значительно сильнее, чем JAK2, JAK3 и TYK2. Через JAK1 проходят сигналы интерлейкина-6, интерферонов, интерлейкинов 2, 7, 15 и 21 и других цитокинов, участвующих в хроническом воспалении кишки. Предполагается, что относительная избирательность к JAK1 позволяет ослабить воспаление при меньшем влиянии на кроветворение, которое в большей степени зависит от JAK2, однако клиническое значение этой избирательности окончательно не установлено.

Клинические особенности:

Как и другие малые молекулы, упадацитиниб не вызывает образования антител к себе. Действие развивается быстро: в регистрационных исследованиях уменьшение симптомов отмечалось уже в первые недели индукции. Препарат эффективен как у пациентов, ранее не получавших биологическую терапию, так и после неудачи одного или нескольких генно-инженерных биологических препаратов.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Всасывание	Таблетка с пролонгированным высвобождением; Cmax достигается через 2–4 часа; пища с высоким содержанием жира не оказывает клинически значимого влияния
Связь с белками плазмы	Около 52%
Метаболизм	Преимущественно при участии CYP3A4, в меньшей степени CYP2D6; активных метаболитов не образует
Период полувыведения (T₁/₂)	Эффективный период полувыведения 8–14 часов; равновесная концентрация достигается за 4 дня
Выведение	Около 24% дозы выводится почками и около 38% — с калом в неизменённом виде, остальное — в виде метаболитов

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Язвенный колит	Среднетяжёлый и тяжёлый активный язвенный колит у взрослых при недостаточном ответе, потере ответа или непереносимости традиционной терапии либо биологического препарата
Болезнь Крона	Среднетяжёлая и тяжёлая активная болезнь Крона у взрослых при тех же условиях
Ревматоидный и псориатический артрит	Активное заболевание при недостаточном ответе или непереносимости базисных противоревматических препаратов
Аксиальный спондилоартрит	Анкилозирующий спондилит и нерентгенологический аксиальный спондилоартрит при недостаточном ответе на стандартную терапию
Атопический дерматит	Среднетяжёлый и тяжёлый атопический дерматит у взрослых и подростков, которым показана системная терапия

5. Способ применения и дозирование

Язвенный колит (взрослые):

Индукция ремиссии: 45 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 8 недель; при недостаточном ответе индукцию можно продлить ещё на 8 недель. Если к 16-й неделе ответа нет, препарат отменяют.
Поддерживающая терапия: 15 мг 1 раз в сутки; у части пациентов с тяжёлым течением заболевания или недостаточным ответом на 15 мг рассматривается доза 30 мг 1 раз в сутки.

Болезнь Крона (взрослые):

Индукция ремиссии: 45 мг 1 раз в сутки в течение 12 недель.
Поддерживающая терапия: 15 мг или 30 мг 1 раз в сутки; выбор дозы проводится по тем же принципам, что и при язвенном колите.

Общие правила:

Приём: таблетку проглатывают целиком, не разжёвывая и не разламывая, независимо от приёма пищи.
Возраст 65 лет и старше: для поддерживающей терапии воспалительных заболеваний кишечника рекомендуется доза 15 мг.
Нарушение функции печени и почек: при лёгкой и умеренной печёночной недостаточности коррекция не требуется, при тяжёлой препарат противопоказан; при тяжёлой почечной недостаточности дозы для ВЗК снижаются в соответствии с инструкцией.
Лабораторные пороги: лечение не начинают при абсолютном числе лимфоцитов менее 0,5 × 10⁹/л, нейтрофилов менее 1,0 × 10⁹/л или гемоглобине менее 80 г/л.
Обследование перед лечением: скрининг на туберкулёз и вирусные гепатиты, общий анализ крови, печёночные показатели, липидный профиль, обновление вакцинации (живые вакцины во время лечения не вводят).

6. Противопоказания

Абсолютные противопоказания:

Гиперчувствительность к упадацитинибу или компонентам препарата.
Активный туберкулёз и активные тяжёлые инфекции.
Тяжёлая печёночная недостаточность.
Беременность. Женщинам детородного возраста необходима надёжная контрацепция во время лечения и в течение 4 недель после последней дозы.

Применение с особой осторожностью:

Как и для всего класса JAK-ингибиторов, у пациентов 65 лет и старше, у курящих или длительно куривших в прошлом, при других сердечно-сосудистых факторах риска и факторах риска злокачественных новообразований упадацитиниб применяют только при отсутствии подходящих альтернатив. Осторожность требуется при тромбозах в анамнезе. Грудное вскармливание во время лечения не рекомендуется.

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Комментарий
Инфекции	Инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, опоясывающий герпес, простой герпес; редко серьёзные и оппортунистические инфекции	Риск опоясывающего герпеса повышен; до лечения рекомендуется вакцинация неживой вакциной
Кожа	Акне	Чаще отмечалось у пациентов с атопическим дерматитом и ВЗК
Кровь	Нейтропения, лимфопения, анемия	Контроль общего анализа крови
Обмен веществ	Повышение холестерина, креатинфосфокиназы	Контроль липидов примерно через 12 недель лечения
Печень	Повышение активности трансаминаз	Контроль печёночных показателей
Классовые риски	Венозные тромбоэмболии, серьёзные сердечно-сосудистые события, злокачественные новообразования, перфорации желудочно-кишечного тракта	Перенесены на весь класс по результатам исследования тофацитиниба у больных ревматоидным артритом с факторами риска
Прочие	Головная боль, тошнота, кашель, лихорадка	Обычно лёгкие

8. Лекарственное взаимодействие

Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин, итраконазол): повышают экспозицию упадацитиниба; при ВЗК индукционную дозу снижают до 30 мг, поддерживающую — до 15 мг в сутки. Употребление грейпфрута во время лечения не рекомендуется.
Сильные индукторы CYP3A4 (рифампицин, фенитоин): снижают концентрацию препарата и его эффективность; сочетание не рекомендуется.
Генно-инженерные биологические препараты и сильные иммуносупрессоры (азатиоприн, циклоспорин): совместное применение не рекомендуется из-за риска выраженной иммуносупрессии.
Живые вакцины: противопоказаны во время лечения.

Ключевое клиническое положение: Упадацитиниб (Ринвок) — пероральный селективный ингибитор JAK1, применяемый у взрослых при среднетяжёлом и тяжёлом язвенном колите и болезни Крона после неудачи или непереносимости традиционной либо биологической терапии. Индукция проводится дозой 45 мг 1 раз в сутки (8 недель при колите, 12 недель при болезни Крона), поддержка — 15 или 30 мг в сутки. Препарат действует быстро, не вызывает образования антител и сохраняет эффективность после нескольких неудачных биологических препаратов. Применение ограничено классовыми рисками JAK-ингибиторов: инфекциями (особенно опоясывающим герпесом), венозными тромбоэмболиями, серьёзными сердечно-сосудистыми событиями и новообразованиями, поэтому у пожилых, курильщиков и при высоком сердечно-сосудистом риске его назначают только при отсутствии альтернатив. Препарат противопоказан при беременности и требует надёжной контрацепции. Назначение и контроль лечения осуществляет гастроэнтеролог.