Устекинумаб (Стелара)

УСТЕКИНУМАБ (СТЕЛАРА; USTEKINUMAB)

1. Определение

Устекинумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело класса IgG1κ к общей субъединице p40 интерлейкинов 12 и 23 (ИЛ-12 и ИЛ-23). Препарат блокирует оба цитокина и подавляет Th1- и Th17-опосредованное воспаление. Применяется для индукции и поддержания ремиссии при среднетяжёлой и тяжёлой болезни Крона и язвенном колите у взрослых при неэффективности или непереносимости стандартной терапии и ингибиторов ФНО-α, а также при псориазе и псориатическом артрите. Индукция проводится однократной внутривенной инфузией, поддерживающая терапия — подкожными инъекциями раз в 8–12 недель. Выпускается под торговым наименованием Стелара; существуют биоаналоги.

2. Механизм действия

Блокада субъединицы p40:

ИЛ-12 (p35/p40) и ИЛ-23 (p19/p40) вырабатываются активированными макрофагами и дендритными клетками. ИЛ-12 направляет дифференцировку Th1-лимфоцитов, продуцирующих интерферон-γ, а ИЛ-23 поддерживает выживание и активность Th17-клеток, вырабатывающих ИЛ-17 и ИЛ-22. Связывая общую субъединицу p40, устекинумаб не даёт обоим цитокинам взаимодействовать с рецептором ИЛ-12Rβ1 на поверхности NK- и T-клеток и тормозит оба воспалительных пути, вовлечённых в патогенез болезни Крона и язвенного колита.

Иммуногенность:

Антитела к устекинумабу образуются редко, а их клиническое значение невелико, поэтому комбинация с иммуносупрессором для снижения иммуногенности, как правило, не требуется.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Путь введения	Индукция — внутривенно; поддержание — подкожно (биодоступность около 57% при псориазе)
Время достижения Cmax	Около 8 суток после подкожной инъекции
Период полувыведения	Около 3 недель (в среднем 19 суток при ВЗК)
Выведение	Катаболизм как у эндогенных иммуноглобулинов; клиренс выше при большой массе тела и низком альбумине

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Болезнь Крона	Среднетяжёлое и тяжёлое активное течение при неадекватном ответе, потере ответа или непереносимости стандартной терапии или ингибиторов ФНО-α (исследования UNITI-1, UNITI-2, IM-UNITI); в исследовании SEAVUE у пациентов без опыта биотерапии сопоставим с адалимумабом
Язвенный колит	Среднетяжёлое и тяжёлое активное течение в тех же ситуациях (исследование UNIFI)
Дерматология и ревматология	Бляшечный псориаз у взрослых и детей, псориатический артрит

В клинических рекомендациях по болезни Крона и язвенному колиту устекинумаб рассматривается и как первая линия биологической терапии, и как препарат после неудачи ингибиторов ФНО-α или ведолизумаба. Его преимущества — редкие поддерживающие инъекции, низкая иммуногенность и эффективность при сопутствующем псориазе. После истечения патентной защиты появились биоаналоги устекинумаба, что расширяет доступность лечения.

Беременность и грудное вскармливание:

Устекинумаб, как и другие антитела класса IgG1, проникает через плаценту преимущественно в III триместре. Накопленные данные наблюдений при ВЗК не выявили явного повышения риска неблагоприятных исходов, и в зарубежных консенсусах терапию при необходимости рекомендуют продолжать во время беременности. Окончательное решение принимает врач вместе с пациенткой.

5. Способ применения и дозирование

Индукция при ВЗК:

Масса тела	Однократная внутривенная доза (около 6 мг/кг)
55 кг и менее	260 мг (2 флакона по 130 мг)
Более 55 кг и до 85 кг включительно	390 мг (3 флакона)
Более 85 кг	520 мг (4 флакона)

Поддерживающая терапия: 90 мг подкожно через 8 недель после инфузии, затем каждые 12 недель (по инструкции ЕС) или каждые 8 недель (по инструкции США); при недостаточном ответе интервал сокращают до 8 недель, а при необходимости — сильнее по решению специалиста.
Оценка эффекта: При отсутствии ответа к 16-й неделе (или к 16-й неделе после перехода на 8-недельный режим) продолжение лечения пересматривают.
Обследование перед стартом: Исключают активный и латентный туберкулёз, определяют маркеры гепатитов B и C и ВИЧ, оценивают вакцинальный статус; при необходимости до начала лечения проводят вакцинацию инактивированными вакцинами.

6. Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или вспомогательным веществам.
Клинически значимые активные инфекции, в том числе активный туберкулёз (лечение откладывают до излечения инфекции).
Вакцинация живыми вакцинами во время лечения.
С осторожностью: хронические и рецидивирующие инфекции, латентный туберкулёз (нужна химиопрофилактика), беременность и грудное вскармливание (решение принимается специалистом с учётом пользы и риска).

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Частота и особенности
Инфекции	Назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит	Часто; серьёзные инфекции встречаются редко
Нервная система	Головная боль, головокружение	Часто; крайне редко синдром задней обратимой энцефалопатии
Желудочно-кишечный тракт	Тошнота, диарея, рвота	Часто
Кожа	Зуд, редко эксфолиативный дерматит и пустулёзный псориаз	Часто — редко
Общие и местные реакции	Утомляемость, боль и покраснение в месте инъекции	Часто
Гиперчувствительность	Сыпь, крапивница, редко анафилаксия и ангионевротический отёк	Редко
Дыхательная система	Аллергический альвеолит, эозинофильная пневмония	Очень редко

8. Лекарственное взаимодействие

Иммуносупрессоры: Совместное применение с тиопуринами и метотрексатом изучено ограниченно; суммарный риск инфекций выше.
Субстраты CYP450: Подавление воспаления может нормализовать активность ферментов CYP450; у пациентов, получающих препараты с узким терапевтическим индексом (варфарин, циклоспорин), уместен лекарственный мониторинг.
Живые вакцины: Противопоказаны во время лечения; у младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию, их введение откладывают.

Ключевое клиническое положение: Устекинумаб (Стелара) — блокатор общей субъединицы p40 интерлейкинов 12 и 23, который применяется для индукции и поддержания ремиссии при среднетяжёлой и тяжёлой болезни Крона и язвенном колите, в том числе после неудачи ингибиторов ФНО-α. Индукция проводится одной внутривенной инфузией из расчёта около 6 мг/кг, поддержание — подкожной инъекцией 90 мг раз в 8–12 недель. Препарат обладает низкой иммуногенностью и благоприятным профилем безопасности; основные нежелательные явления — инфекции верхних дыхательных путей и головная боль. Перед стартом исключают туберкулёз и гепатиты, во время лечения не используют живые вакцины.