Желчнокислотная диарея

ЖЕЛЧНОКИСЛОТНАЯ ДИАРЕЯ (ХОЛАГЕННАЯ ДИАРЕЯ; МАЛЬАБСОРБЦИЯ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ; BILE ACID DIARRHOEA)

1. Определение

Желчнокислотная диарея (холагенная диарея, синдром мальабсорбции желчных кислот) представляет собой хроническую диарею, вызванную избыточным поступлением желчных кислот в толстую кишку. В норме подавляющая часть желчных кислот всасывается в терминальном отделе подвздошной кишки и возвращается в печень, совершая кишечно-печёночную циркуляцию. Когда обратное всасывание нарушено или синтез желчных кислот в печени чрезмерен, их избыток попадает в толстую кишку, стимулирует секрецию воды и электролитов, ускоряет моторику и вызывает частый жидкий, нередко императивный стул.

Заболевание долго оставалось недооценённым. По данным систематического обзора исследований с тестом 75SeHCAT, признаки мальабсорбции желчных кислот обнаруживаются примерно у четверти — трети пациентов с диагнозом синдрома раздражённого кишечника с преобладанием диареи или функциональной диареи. После резекции подвздошной кишки желчнокислотная диарея является ведущей причиной хронической диареи. Состояние хорошо поддаётся лечению секвестрантами желчных кислот, поэтому его своевременное распознавание имеет большое практическое значение.

2. Этиология и патогенез

Кишечно-печёночная циркуляция в норме:

Печень синтезирует первичные желчные кислоты (холевую и хенодезоксихолевую) из холестерина. После участия в эмульгировании жиров около 95% желчных кислот активно всасывается в терминальной подвздошной кишке с помощью натрий-зависимого транспортёра ASBT. Всасывание стимулирует выделение энтероцитами гормона FGF19, который поступает в печень и по принципу обратной связи подавляет фермент синтеза желчных кислот холестерин-7-альфа-гидроксилазу (CYP7A1).

Механизм диареи:

Желчные кислоты, попавшие в толстую кишку, подвергаются деконъюгации и дегидроксилированию бактериями. Дигидроксильные желчные кислоты (хенодезоксихолевая, дезоксихолевая) в достаточной концентрации активируют секрецию хлоридов и воды колоноцитами, повышают проницаемость слизистой и усиливают пропульсивную моторику. Результатом является секреторная диарея. При массивной потере желчных кислот печень не успевает восполнять их пул, нарушается мицеллярное растворение жиров и присоединяется стеаторея.

3. Классификация

Традиционно выделяют три типа желчнокислотной диареи в зависимости от причины.

Тип	Механизм	Типичные причины
Тип 1 (вторичный, илеальный)	Нарушение всасывания желчных кислот в поражённой или удалённой подвздошной кишке	Болезнь Крона с поражением подвздошной кишки, резекция подвздошной кишки, лучевое поражение после облучения органов малого таза
Тип 2 (первичный, идиопатический)	Подвздошная кишка анатомически не изменена; предполагается недостаточная выработка FGF19 и избыточный синтез желчных кислот печенью	Пациенты с клинической картиной синдрома раздражённого кишечника с диареей или функциональной диареи
Тип 3 (вторичный, неилеальный)	Изменение моторики, состава или кругооборота желчи при других заболеваниях	Состояние после холецистэктомии, ваготомия, избыточный бактериальный рост в тонкой кишке, целиакия, хронический панкреатит, микроскопический колит

4. Клиническая картина

Характер стула: хроническая водянистая или кашицеобразная диарея, часто с императивными позывами, иногда с эпизодами недержания кала.
Сопутствующие симптомы: боль и дискомфорт в животе, вздутие, урчание; ночные позывы к дефекации заставляют исключать органическую причину.
Признаки тяжёлой мальабсорбции: при массивной потере желчных кислот — жирный, плохо смывающийся стул, похудание, дефицит жирорастворимых витаминов A, D, E и K.
Течение: заболевание обычно длительное; первичная форма может годами расцениваться как синдром раздражённого кишечника.

5. Диагностика

Тест с 75SeHCAT:

Наиболее изученным методом является тест с селеносодержащим синтетическим аналогом желчной кислоты (тауроселхолевая кислота, меченная 75Se). Пациент принимает капсулу, после чего с помощью гамма-камеры измеряют активность в день приёма и через 7 суток. Сохранение 15% и менее метки указывает на мальабсорбцию желчных кислот; значения 10–15% расценивают как лёгкую, 5–10% — как умеренную, менее 5% — как тяжёлую степень. Чем ниже показатель, тем выше вероятность ответа на секвестранты желчных кислот. Тест выполняется в отделениях радионуклидной диагностики, и его доступность ограничена.

Альтернативные методы:

Сывороточный 7-альфа-гидрокси-4-холестен-3-он (C4): маркер скорости синтеза желчных кислот в печени; повышение уровня свидетельствует об усиленном синтезе в ответ на их потерю.
Фактор роста фибробластов 19 (FGF19): сниженный уровень в крови характерен для первичной формы.
Определение желчных кислот в кале: суммарная экскреция желчных кислот за 48 часов; используется там, где метод доступен.
Пробное лечение: при отсутствии лабораторных тестов допускается пробное назначение секвестранта желчных кислот с оценкой ответа; однако эффект пробной терапии не является строгим доказательством диагноза.

Обязательной частью обследования является исключение других причин хронической диареи: целиакии, воспалительных заболеваний кишечника, микроскопического колита, внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, колоректального рака, инфекций и лекарственной диареи.

6. Лечение

Секвестранты желчных кислот:

Основу терапии составляют препараты, связывающие желчные кислоты в просвете кишечника: колестирамин, колестипол и колесевелам. Колестирамин является наиболее традиционным средством; колесевелам в таблетках обычно лучше переносится, но применение колестипола и колесевелама при желчнокислотной диарее во многих странах относится к назначению вне зарегистрированных показаний. Дозу подбирают постепенно до минимально эффективной.

Побочные эффекты: запор, метеоризм, вздутие, неприятный вкус и консистенция порошковых форм, тошнота.
Взаимодействие: секвестранты связывают многие лекарства (левотироксин, варфарин, дигоксин, оральные контрацептивы и другие), поэтому другие препараты принимают с интервалом во времени по инструкции.
Длительное применение: может потребовать контроля и восполнения жирорастворимых витаминов и фолиевой кислоты.

Другие подходы:

При сопутствующей стеаторее рекомендуют ограничение жиров в рационе. Лоперамид применяется для симптоматического контроля диареи. Обязательным является лечение основного заболевания, например активной болезни Крона или избыточного бактериального роста.

7. Осложнения и прогноз

Без лечения заболевание существенно снижает качество жизни из-за частого стула, императивных позывов и недержания кала. При тяжёлой потере желчных кислот возможны стеаторея, дефицит жирорастворимых витаминов, снижение минеральной плотности костной ткани, образование оксалатных камней почек и холестериновых желчных камней. На фоне адекватно подобранной терапии секвестрантами у большинства пациентов удаётся добиться значительного уменьшения диареи; лечение нередко требуется длительно.

Ключевое клиническое положение: Желчнокислотная диарея — частая и недостаточно диагностируемая причина хронической диареи, которую следует предполагать у пациентов с синдромом раздражённого кишечника с преобладанием диареи и функциональной диареей, после холецистэктомии, при болезни Крона с поражением подвздошной кишки и после её резекции. Диагноз подтверждают тестом с 75SeHCAT (задержка метки 15% и менее за 7 суток) или маркерами синтеза желчных кислот, а при их недоступности допускается пробное лечение секвестрантами. Перед установлением диагноза необходимо исключить другие органические причины диареи; подбор терапии и контроль её переносимости осуществляет врач.