Желчные кислоты

ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ (BILE ACIDS)

1. Определение

Желчные кислоты представляют собой стероидные монокарбоновые кислоты, которые синтезируются в печени из холестерина и являются основным органическим компонентом желчи. В составе желчи они находятся преимущественно в виде солей, конъюгированных с глицином или таурином (желчные соли). Желчные кислоты обладают амфипатическими свойствами: они эмульгируют пищевые жиры и образуют мицеллы, обеспечивая переваривание и всасывание липидов и жирорастворимых витаминов A, D, E и K. Синтез желчных кислот является главным путём выведения холестерина из организма. Помимо пищеварительной функции, желчные кислоты действуют как сигнальные молекулы, регулирующие обмен липидов, глюкозы и энергии через ядерный рецептор FXR и мембранный рецептор TGR5.

2. Синтез и классификация

Синтез первичных желчных кислот протекает в гепатоцитах; скорость-лимитирующим ферментом классического (нейтрального) пути, на который приходится основная часть синтеза у человека, является холестерин-7α-гидроксилаза (CYP7A1). Перед секрецией в желчь кислоты конъюгируются с глицином или таурином, что повышает их растворимость и препятствует пассивному всасыванию в верхних отделах кишечника. У человека преобладают глициновые конъюгаты.

3. Энтерогепатическая циркуляция

Желчные кислоты многократно используются организмом. После выполнения пищеварительной функции около 95% из них реабсорбируются, преимущественно путём активного транспорта в терминальном отделе подвздошной кишки с участием апикального натрий-зависимого транспортёра (ASBT), поступают в воротную вену и захватываются гепатоцитами для повторной секреции в желчь. Общий пул желчных кислот составляет несколько граммов и за сутки совершает несколько циклов, особенно после приёмов пищи. Небольшая часть, не реабсорбированная в кишечнике, теряется с калом, и эта потеря восполняется синтезом новых желчных кислот в печени.

Регуляция синтеза:

Реабсорбированные желчные кислоты активируют рецептор FXR в энтероцитах, что стимулирует выработку фактора роста фибробластов 19 (FGF19). FGF19 по воротной вене поступает в печень и подавляет экспрессию CYP7A1. Этот механизм отрицательной обратной связи поддерживает постоянство пула; при нарушении всасывания в подвздошной кишке синтез желчных кислот компенсаторно возрастает.

4. Физиологические функции

• Пищеварение жиров: эмульгирование, активация панкреатической липазы (совместно с колипазой), образование смешанных мицелл, доставляющих жирные кислоты, моноглицериды, холестерин и жирорастворимые витамины к энтероцитам.

• Обмен холестерина: синтез желчных кислот и выведение холестерина с желчью — основной путь его элиминации; желчные кислоты удерживают холестерин желчи в растворённом состоянии.

• Сигнальная функция: через FXR регулируют синтез и транспорт желчных кислот, обмен липидов и глюкозы; через TGR5 влияют на энергетический обмен и секрецию глюкагоноподобного пептида-1.

• Антимикробное действие и моторика: ограничивают рост бактерий в тонкой кишке и влияют на секрецию и моторику толстой кишки.

5. Клиническое значение

• Желчнокаменная болезнь: перенасыщение желчи холестерином при относительном дефиците желчных кислот и фосфолипидов способствует образованию холестериновых камней.

• Холестаз: нарушение оттока желчи приводит к накоплению желчных кислот в крови и тканях, что сопровождается кожным зудом и повреждением гепатоцитов; повышение уровня желчных кислот в сыворотке является ключевым лабораторным критерием внутрипечёночного холестаза беременных.

• Желчнокислотная диарея (мальабсорбция желчных кислот): развивается при поражении или резекции терминального отдела подвздошной кишки (в том числе при болезни Крона), после холецистэктомии, а также в идиопатической форме; невсосавшиеся желчные кислоты стимулируют секрецию воды в толстой кишке. Диагностику проводят с помощью теста SeHCAT: удержание менее 10% меченого соединения через 7 дней указывает на мальабсорбцию.

• Стеаторея: при обширной резекции подвздошной кишки потеря желчных кислот превышает возможности синтеза, пул уменьшается, нарушается всасывание жиров и жирорастворимых витаминов.

• Синдром избыточного бактериального роста: избыточная деконъюгация желчных кислот бактериями в тонкой кишке нарушает образование мицелл.

• Врождённые нарушения синтеза: редкие наследственные дефекты ферментов синтеза, проявляющиеся холестазом у детей; к ним близок церебротендинозный ксантоматоз.

Лекарственные средства, связанные с обменом желчных кислот:

• Урсодезоксихолевая кислота: применяется при холестатических заболеваниях печени и для растворения холестериновых камней.

• Обетихолевая кислота: полусинтетический агонист FXR, разработанный для лечения холестатических заболеваний печени.

• Хенодезоксихолевая кислота: применяется для растворения холестериновых камней и при отдельных врождённых нарушениях обмена.

• Секвестранты желчных кислот (колестирамин и др.): связывают желчные кислоты в кишке; используются при желчнокислотной диарее, холестатическом зуде и гиперхолестеринемии.

Ключевое клиническое положение: Желчные кислоты являются стероидными кислотами, синтезируемыми в печени из холестерина при ключевой роли фермента CYP7A1, и основным органическим компонентом желчи. Первичные кислоты (холевая и хенодезоксихолевая) конъюгируются с глицином или таурином, а в толстой кишке бактерии превращают их во вторичные (дезоксихолевую и литохолевую). Около 95% желчных кислот реабсорбируется в терминальном отделе подвздошной кишки и возвращается в печень по воротной вене, а синтез регулируется по механизму обратной связи через FXR и FGF19. Желчные кислоты обеспечивают переваривание и всасывание жиров и жирорастворимых витаминов, служат главным путём выведения холестерина и выполняют сигнальные функции. Нарушения их обмена лежат в основе желчнокаменной болезни, холестатического зуда, желчнокислотной диареи и стеатореи; на этом построено применение урсодезоксихолевой кислоты, агонистов FXR и секвестрантов желчных кислот.