Звёздчатые клетки печени (клетки Ито)

ЗВЁЗДЧАТЫЕ КЛЕТКИ ПЕЧЕНИ (КЛЕТКИ ИТО; ЖИРОНАКАПЛИВАЮЩИЕ КЛЕТКИ; ПЕРИСИНУСОИДАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ; HEPATIC STELLATE CELLS)

1. Определение

Звёздчатые клетки печени (клетки Ито, жиронакапливающие, или перисинусоидальные, клетки) представляют собой непаренхиматозные клетки печени, расположенные в перисинусоидальном пространстве Диссе между гепатоцитами и эндотелием синусоидов. В спокойном состоянии они хранят большую часть запасов витамина А организма в виде липидных капель с эфирами ретинола и поддерживают нормальный состав внеклеточного матрикса. При повреждении печени звёздчатые клетки активируются и превращаются в миофибробластоподобные клетки, которые синтезируют коллаген и другие компоненты рубцовой ткани. Поэтому активированные звёздчатые клетки считаются главным источником фиброза печени при хронических гепатитах, алкогольной и метаболически ассоциированной болезни печени и других заболеваниях, ведущих к циррозу.

2. История изучения и номенклатура

Впервые эти клетки описал немецкий анатом К. фон Купфер в 1876 году под названием «звёздчатые клетки» (Sternzellen) благодаря их отросчатой форме. В середине XX века японский гистолог Т. Ито описал в печени человека перисинусоидальные клетки, содержащие липидные включения, которые получили название жиронакапливающих клеток, или клеток Ито. В 1971 году К. Уэйк показал, что звёздчатые клетки Купфера и жиронакапливающие клетки Ито — одни и те же клетки, и установил, что они являются важным местом хранения витамина А. Позднее была доказана их связь с развитием фиброза печени. В литературе также встречается название «липоциты»; в современной международной терминологии принят термин hepatic stellate cells — звёздчатые клетки печени.

3. Строение и локализация

Звёздчатые клетки располагаются в пространстве Диссе — узкой щели между базолатеральной поверхностью гепатоцитов и фенестрированным эндотелием синусоидов. Они составляют около 5–8% от общего числа клеток печени. Тело клетки содержит цитоплазматические липидные капли, а длинные ветвящиеся отростки охватывают синусоид снаружи и контактируют с гепатоцитами, эндотелиальными клетками и нервными окончаниями.

4. Функции в норме

• Хранение витамина А: по данным обзоров, в звёздчатых клетках хранится до 80% ретиноидов организма в форме эфиров ретинола (преимущественно ретинилпальмитата); клетки обеспечивают их депонирование и контролируемое высвобождение.

• Регуляция внеклеточного матрикса: клетки синтезируют ограниченное количество компонентов матрикса пространства Диссе, а также матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы, поддерживая равновесие между образованием и разрушением матрикса.

• Регуляция синусоидального кровотока: за счёт отростков, охватывающих синусоиды, клетки способны сокращаться и расслабляться в ответ на эндотелин, ангиотензин, простагландины и другие медиаторы, влияя на сопротивление кровотоку.

• Паракринная регуляция: клетки выделяют факторы роста и цитокины, участвующие в регенерации гепатоцитов после повреждения и во взаимодействии с клетками Купфера, эндотелием и иммунными клетками.

5. Активация и роль в фиброзе печени

Активация звёздчатых клеток — центральное звено фиброгенеза. Пусковыми факторами служат повреждение гепатоцитов, продукты окислительного стресса, апоптотические тельца и медиаторы, выделяемые клетками Купфера и другими иммунными клетками. На этапе инициации клетки утрачивают липидные капли с ретиноидами и приобретают чувствительность к факторам роста. На этапе поддержания активированные клетки размножаются (главным митогеном является тромбоцитарный фактор роста, PDGF), мигрируют к очагам повреждения, сокращаются и синтезируют избыток коллагена. Ключевым профибротическим медиатором является трансформирующий фактор роста бета (TGF-β1), стимулирующий выработку матрикса.

Одновременно активированные клетки снижают разрушение матрикса за счёт выработки тканевых ингибиторов металлопротеиназ. В результате коллаген накапливается в пространстве Диссе, синусоиды утрачивают фенестры (капилляризация синусоидов), нарушается обмен веществ между кровью и гепатоцитами, а при прогрессировании формируются фиброзные септы и узлы регенерации, характерные для цирроза.

6. Клиническое значение

• Портальная гипертензия: сокращение активированных звёздчатых клеток вокруг синусоидов повышает внутрипечёночное сосудистое сопротивление и вносит динамический компонент в портальную гипертензию наряду со структурными изменениями при циррозе.

• Обратимость фиброза: при устранении причины повреждения (подавление вируса гепатита В, элиминация вируса гепатита С, отказ от алкоголя, снижение массы тела) фиброз может частично регрессировать; это связывают с апоптозом, старением и инактивацией звёздчатых клеток.

• Оценка фиброза: стадию фиброза, формируемого звёздчатыми клетками, оценивают с помощью эластографии печени, сывороточных индексов фиброза и, при необходимости, биопсии.

• Мишень терапии: звёздчатые клетки и сигнальные пути их активации (TGF-β, PDGF и др.) рассматриваются как мишени для разрабатываемых антифибротических препаратов; специфических антифибротических средств с доказанной эффективностью в рутинной практике пока нет.

• Гипервитаминоз А: избыточное поступление витамина А приводит к перегрузке звёздчатых клеток ретиноидами и может вызывать фиброз печени и нецирротическую портальную гипертензию.

• Внепечёночные аналоги: сходные клетки, хранящие витамин А, обнаружены в поджелудочной железе (звёздчатые клетки поджелудочной железы, участвующие в фиброзе при хроническом панкреатите), а также в лёгких, почках и кишечнике.

Ключевое клиническое положение: Звёздчатые клетки печени (клетки Ито) — непаренхиматозные клетки пространства Диссе, составляющие около 5–8% клеток печени и хранящие в покоящемся состоянии до 80% ретиноидов организма в виде липидных капель. Они регулируют состав внеклеточного матрикса и тонус синусоидов. При хроническом повреждении печени любой природы звёздчатые клетки активируются под действием TGF-β1, PDGF и других медиаторов: утрачивают запасы витамина А, превращаются в миофибробластоподобные клетки, размножаются, сокращаются и синтезируют избыток коллагена. Активированные звёздчатые клетки являются основным источником фиброза печени и участвуют в повышении внутрипечёночного сосудистого сопротивления при портальной гипертензии. Устранение причины повреждения печени способствует инактивации и гибели этих клеток и частичной регрессии фиброза, поэтому лечение основного заболевания остаётся главным способом воздействия на фиброгенез; специфические антифибротические препараты, направленные на звёздчатые клетки, пока находятся в стадии разработки.