Аллопуринол

АЛЛОПУРИНОЛ (ALLOPURINOL)

1. Определение

Аллопуринол представляет собой антигиперурикемический препарат, ингибитор фермента ксантиноксидазы, применяемый для лечения хронической гиперурикемии при подагре, мочекаменной болезни (уратные камни) и других состояниях, связанных с избыточным образованием мочевой кислоты. Препарат снижает уровень мочевой кислоты в крови и моче за счет угнетения синтеза мочевой кислоты из гипоксантина и ксантина, что приводит к уменьшению концентрации уратов в сыворотке и предотвращению образования кристаллов мочевой кислоты в суставах и мягких тканях. Аллопуринол является препаратом выбора для длительной уратснижающей терапии при подагре, особенно у пациентов с нормальной или повышенной экскрецией мочевой кислоты.

2. Механизм действия

Ингибирование ксантиноксидазы:

Аллопуринол и его активный метаболит — оксипуринол — являются конкурентными ингибиторами фермента ксантиноксидазы, катализирующего окисление гипоксантина до ксантина и ксантина до мочевой кислоты. Ингибируя этот фермент, аллопуринол снижает образование мочевой кислоты, уменьшая ее концентрацию в сыворотке крови и моче. Оксипуринол является более мощным ингибитором по сравнению с аллопуринолом и обеспечивает пролонгированное действие препарата.

Снижение мочевой кислоты:

Ингибирование ксантиноксидазы приводит к значительному снижению образования мочевой кислоты, что уменьшает ее концентрацию в сыворотке крови. Снижение уровня мочевой кислоты предотвращает образование кристаллов уратов в суставах и мягких тканях, способствует растворению уже сформированных тофусов и уменьшению частоты подагрических атак. Эффект развивается в течение 2–4 недель, устойчивый эффект достигается через 1–3 месяца терапии.

Влияние на экскрецию мочевой кислоты:

Аллопуринол не оказывает прямого влияния на почечную экскрецию мочевой кислоты, однако снижение ее концентрации в сыворотке может приводить к уменьшению экскреции уратов с мочой, что снижает риск образования уратных камней.

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Всасывание	Быстрое (биодоступность около 80–90%)
Максимальная концентрация (Cmax)	Достигается через 1–2 часа
Связь с белками плазмы	Около 5% (аллопуринол) и 70% (оксипуринол)
Объем распределения (Vd)	0,3–0,5 л/кг
Метаболизм	Метаболизируется в печени до активного метаболита — оксипуринола
Период полувыведения (T₁/₂)	1–2 часа (аллопуринол), 18–30 часов (оксипуринол)
Выведение	90% почками (в виде метаболитов), частично с калом

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация	Примечания
Подагра	Хроническая гиперурикемия при подагре (особенно при частых атаках, тофусах, уратной нефропатии)	Препарат выбора для длительной уратснижающей терапии
Уратные камни	Профилактика рецидивов мочекаменной болезни при уратных камнях	Снижает экскрецию мочевой кислоты и риск камнеобразования
Вторичная гиперурикемия	Повышение уровня мочевой кислоты при онкологических заболеваниях (синдром лизиса опухоли), псориазе	Применяется для профилактики уратной нефропатии

5. Способ применения и дозирование

Стандартная схема дозирования:

Начальная доза: 100 мг/сут (в 1–2 приема).
Титрация дозы: Увеличивается на 100 мг каждые 2–4 недели до достижения целевого уровня мочевой кислоты (< 360 мкмоль/л, или < 300 мкмоль/л при наличии тофусов).
Поддерживающая доза: 300–600 мг/сут (в зависимости от уровня мочевой кислоты).
Максимальная доза: 800 мг/сут (в редких случаях, при тяжелой гиперурикемии).
Дети: 10–20 мг/кг/сут (при вторичной гиперурикемии).
Длительность курса: Длительная (пожизненная) терапия, контроль уровня мочевой кислоты каждые 1–2 месяца до достижения целевого уровня, затем 1 раз в 3–6 месяцев.

Коррекция дозы при почечной недостаточности:

При клиренсе креатинина < 30 мл/мин начальная доза 100 мг/сут, максимальная доза 300 мг/сут.
При клиренсе креатинина < 10 мл/мин доза 100 мг/сут или через день.

Профилактика подагрических атак в начале лечения:

В первые 3–6 месяцев терапии аллопуринолом рекомендуется применение противовоспалительных препаратов (НПВП или колхицин) для профилактики подагрических атак, вызванных быстрым снижением уровня мочевой кислоты.
Доза колхицина: 0,5–1,0 мг/сут, или НПВП в низких дозах.

6. Противопоказания

Абсолютные:

Гиперчувствительность к аллопуринолу или компонентам препарата.
Острая подагрическая атака (начало терапии во время атаки не рекомендуется).
Одновременный прием с азатиоприном, 6-меркаптопурином (без коррекции дозы).
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст (кроме вторичной гиперурикемии).

Относительные (с осторожностью):

Почечная недостаточность (коррекция дозы обязательна).
Печеночная недостаточность.
Пациенты с гиперчувствительностью к другим ингибиторам ксантиноксидазы.

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Частота
Кожа	Сыпь, зуд, крапивница (гиперчувствительность), редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз	1–3%
Желудочно-кишечный тракт	Тошнота, рвота, диарея, боль в животе, диспепсия	5–10%
Печень	Повышение печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы)	1–2%
Почечная система	Интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность (редко)	Очень редко (< 0,1%)
Гематологические	Лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз (редко)	Редко (0,5–1%)
Подагрические атаки	Обострение подагры в начале лечения (из-за быстрого снижения уровня мочевой кислоты)	До 20% (в первые месяцы)

8. Лекарственное взаимодействие

Азатиоприн, 6-меркаптопурин — повышение концентрации и риск миелотоксичности (требуется коррекция дозы до 25–50%).
Ампициллин, амоксициллин — повышение риска кожных реакций.
Циклоспорин, варфарин — усиление эффекта (контроль МНО).
Диуретики (тиазидные, петлевые) — снижают выведение мочевой кислоты, требуют контроля уровня.
Салицилаты (высокие дозы) — снижают эффективность.

Ключевое клиническое положение: Аллопуринол является классическим и наиболее широко применяемым ингибитором ксантиноксидазы для длительной уратснижающей терапии при подагре и гиперурикемии. Препарат эффективен у большинства пациентов, хорошо изучен, имеет доступную стоимость и широкую доказательную базу. Лечение требует постепенной титрации дозы с контролем уровня мочевой кислоты для достижения целевых значений (менее 360 мкмоль/л, при тофусах — менее 300 мкмоль/л). В начале терапии обязательна профилактика подагрических атак с помощью НПВП или колхицина в течение 3–6 месяцев. Основные риски связаны с гиперчувствительностью (кожные реакции) и нарушениями функции почек, что требует коррекции дозы при почечной недостаточности. Аллопуринол противопоказан при совместном применении с азатиоприном и 6-меркаптопурином без существенного снижения их дозы. Пациентам рекомендуется регулярный контроль уровня мочевой кислоты, функции почек и печени для своевременной коррекции терапии.